La base de datos genética proporciona pistas de enfermedades raras y el ADN
esperanza de Parkinson, que tiene una estructura de doble hélice, puede tener muchas mutaciones y variaciones genéticas. Crédito: NIH
Los científicos han creado la base de datos disponible públicamente más grande del mundo de variantes genéticas y cambios en el ADN que a veces pueden provocar enfermedades.
El uso de este recurso, llamado Genome Aggregation Database (gnomAD) e incluye información de más de 140 000 personas de todo el mundo, se describe en una colección histórica de siete artículos, publicados hoy en las revistas Nature, Nature Communications y Nature. Medicina.
Estos artículos, de instituciones internacionales, incluido el Broad Institute of MIT & Harvard y el Imperial College London, describen cómo gnomAD ha revelado variantes genéticas previamente desconocidas que conducen a enfermedades, así como información sobre posibles objetivos farmacológicos. para condiciones como el Parkinson.
Dr. James Ware, del Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones y el Instituto de Ciencias Médicas de MRC en Londres, coautor de tres de los artículos y miembro del consorcio gnomAD, dijo: «La lectura de genomas se ha convertido en una rutina tanto en la investigación científica como en la atención médica. Sin embargo, , aún existen enormes desafíos para comprender lo que está escrito en nuestro ADN y utilizar esa información para mejorar la salud de los pacientes.
«El recurso gnomAD está demostrando ser muy valioso para comprender qué genes son importantes en los seres humanos». salud y enfermedad, y para comprender qué variantes específicas en esos genes causan problemas, y ya se usa a diario en los laboratorios de pruebas genéticas de todo el mundo. Esta colección de documentos destaca solo algunos de los muchos usos de este poderoso recurso, que se volverá aún más informativo a medida que el conjunto de datos crezca. El recurso gnomAD es un enorme esfuerzo de equipo. Más de 100 equipos de investigación diferentes han compartido datos de más de 140 000 personas. Este tipo de colaboración y uso compartido permite realizar un trabajo que ningún equipo individual podría realizar de forma aislada».
Instrucciones del cuerpo
Los genes contienen las instrucciones para fabricar todas las proteínas del cuerpo. Los cambios en la secuencia de ADN que codifica estos genes pueden conducir a enfermedades genéticas. Los grandes estudios de secuenciación genética brindan la oportunidad de examinar los efectos de las variantes que alteran los genes, las denominadas variantes de pérdida de función, lo que proporciona información importante sobre la biología y las enfermedades humanas. .
Al observar la gran cantidad de individuos en gnomAD, los científicos pueden ver qué genes se alteran con frecuencia y cuáles se alteran muy rara vez. Si los genes rara vez se alteran en personas sanas, podría sugerir que alterarlos conduciría a la enfermedad. En la nueva investigación se identifican un total de 443 769 variantes de pérdida de función predichas, muchas más que en las bases de datos genéticas anteriores.
En un artículo, dirigido por el Dr. Nicky Whiffin del Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones y MRC Lon don Instituto de Ciencias Médicas del Imperial College de Londres, los investigadores exploraron el impacto de las variantes de ADN que surgen en un área del genoma que actúa como un «panel de control» y administra la cantidad de proteína que produce el gen. Estas variantes pueden engañar a una célula para que comience a leer un gen en el lugar equivocado, pero anteriormente no se han estudiado bien. Gracias a la nueva biblioteca genética, los investigadores pudieron estudiar el impacto de estas variantes y pudieron identificar aquellas que conducen a ciertas enfermedades. Una de las condiciones que pueden ser causadas por estos tipos de cambios en el ADN es la neurofibromatosis, una condición rara que causa la formación de tumores en el tejido nervioso.
Dr. Whiffin, quien también es coautor de tres de los otros artículos, explicó: «Actualmente, solo conocemos los cambios genéticos que conducen a enfermedades raras en aproximadamente la mitad de los casos, lo que deja a muchos pacientes y sus familias en la oscuridad sobre lo que está causando sus condiciones a menudo angustiosas. El uso de esta nueva biblioteca genética ya nos ha permitido decirles a algunos pacientes que hemos encontrado las causas genéticas de su condición, lo que podría abrir la puerta a tratamientos personalizados».
La esperanza del tratamiento de Parkinson
En un segundo artículo, los científicos de Imperial, junto con otros del Instituto Broad, 23andMe y la Fundación Michael J Fox, utilizaron la base de datos gnomAD para sugerir que un tratamiento potencial para el Parkinson debería ser seguro en humanos
En el artículo, los científicos se centraron en las variantes genéticas de un gen llamado LRRK2. Se sabe que los cambios en este gen aumentan el riesgo de Parkinson, posiblemente al afectar la función nerviosa, pero los estudios iniciales en animales mostraron que el bloqueo de la proteína defectuosa puede provocar daños en los pulmones, el hígado y los riñones.
El equipo utilizó el información de la base de datos de variantes genéticas para mostrar que las variantes de pérdida de función de LRRK2 no conducen a una disfunción orgánica grave en humanos. Esta es una noticia prometedora para los pacientes con enfermedad de Parkinson y para las compañías farmacéuticas que actualmente están desarrollando medicamentos contra LRRK2 a través de ensayos clínicos.
Dr. Whiffin comentó: «Las grandes bases de datos genéticas nos brindan cada vez más una perspectiva poderosa sobre el impacto probable de ciertos medicamentos. Si vemos que las variantes genéticas que reducen naturalmente la cantidad de proteína en nuestro cuerpo no resultan en enfermedades graves, podemos estar más seguros. que apuntar a esa proteína terapéuticamente también será seguro».
Dr. Whiffin ha recibido cofinanciación de Rosetrees Trust y Stoneygate Trust. La Dra. Whiffin es la becaria de investigación del Imperial College Rosetrees/Stoneygate 2018, y este premio trampolín le ha permitido construir su programa de investigación independiente y avanzar considerablemente en su investigación.
Explore más
Los científicos descubren los secretos de las fallas en nuestros genes Más información: Caracterización del impacto de pérdida de función de las variantes de la región 5 ‘no traducidas en 15,708 individuos, Nature Communications (2020) ). DOI: 10.1038/s41467-019-10717-9
El efecto de las variantes de pérdida de función de LRRK2 en humanos, Nature Medicine (2020). DOI: 10.1038/s41591-020-0893-5 Información de la revista: Nature , Nature Communications , Nature Medicine