Nueva molécula detiene los antojos de drogas en ratones, con menos efectos secundarios
Crédito: CC0 Dominio público
Investigadores de la Universidad de Duke han desarrollado una molécula sintética que reduce selectivamente las recompensas fisiológicas de la cocaína en ratones. También puede representar una nueva clase de medicamentos que podrían ser más específicos con menos efectos secundarios que los medicamentos actuales.
En ratones que fueron tratados con el estimulante cocaína o metanfetamina, se descubrió que la nueva molécula calmaba la hiperactividad inducida por las drogas e interfería con la capacidad del sistema de dopamina para cambiar el metabolismo en el centro de recompensas del cerebro.
En ratones a los que se les permitió autoadministrarse cocaína, el tratamiento ralentizó el consumo de drogas en 20 minutos a una hora y redujo la cantidad de droga que usaban en más del 80 por ciento, en comparación con un grupo de ratones de control.
La molécula, SBI-553, activa los receptores químicos de la superficie celular llamados receptores acoplados a proteína G o GPCR, que son el objetivo de más del 35 % de todos los medicamentos aprobados por la FDA. (El descubrimiento y la caracterización de los GPCR le valieron al colega del equipo de Duke, Robert Lefkowitz, el Premio Nobel de química de 2012).
Cuando una molécula señalizadora activa un GPCR, transmite esa señal a la porción interna de la célula a través de la interacción con dos proteínas intracelulares: la proteína G y la beta-arrestina. La mayoría de los fármacos GPCR que se utilizan hoy en día activan indiscriminadamente tanto la proteína G como la beta-arrestina y, a veces, activar ambas moléculas con el mismo GPCR puede producir efectos fisiológicos radicalmente diferentes.
Los desarrolladores de fármacos han estado tratando de identificar compuestos que activen uno de forma selectiva. u otro porque tienen el potencial de ser medicamentos más seguros con menos efectos secundarios.
En un artículo que aparece en línea el 28 de mayo en la revista Cell, los investigadores de Duke informan el desarrollo de una nueva clase de moléculas pequeñas que puede permitir solo eso, separando así los buenos efectos de los malos.
«Este tipo de idea ha estado dando vueltas durante aproximadamente 20 años», dijo el autor principal Marc Caron, profesor de Cell de James B. Duke. Biología en la Facultad de Medicina. Su trabajo se ha centrado en la señalización de GPCR involucrada en trastornos como la adicción, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la depresión.
Durante décadas, los investigadores que trabajan en el abuso de drogas y la adicción han buscado moléculas que activen un GPCR específico llamado receptor de neurotensina 1. (NTSR1) como una forma de interrumpir las acciones de los estimulantes y tratar las adicciones a la cocaína y la metanfetamina.
Se sabe que la neurotensina está involucrada en el comportamiento de búsqueda de drogas y la ingesta de alimentos en ratones. «Regula el sistema de recompensas del cerebro y el comportamiento motivado», dijo Lauren Slosky, investigadora postdoctoral principal y autora principal del artículo.
Pero hasta ahora, los medicamentos que activan NTSR1 tienen efectos secundarios graves. para la presión arterial, la temperatura corporal y la coordinación motora, porque también están controladas por NTSR1. «Esto se sabía, pero nadie podía hacer nada al respecto», dijo Caron.
En colaboración con el Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys en La Jolla, California, el equipo de Duke evaluó 400 000 medicamentos de molécula pequeña para ver si alguno de ellos pudiera estimular la respuesta de la beta-arrestina de NTSR1.
Una pequeña molécula llamada SBI-553 que emergió de la pantalla actúa en un sitio previamente desconocido en la NTSR1 y activa selectivamente la beta-arrestina sin activar la proteína G. SBI-553 puede unirse al NTSR1 al mismo tiempo que el activador natural de este receptor, un péptido conocido como neurotensina, y promueve la capacidad de la neurotensina para activar la beta-arrestina mientras bloquea su capacidad para activar la proteína G.
«Este tipo de actividad no es algo que hayamos visto antes», dijo el coautor del estudio Lawrence Barak, profesor asociado de investigación que ha estudiado los GPCR durante décadas e inició el programa de investigación NTSR1 en Duke, así como el proyecto colaborativo de gran tamaño. escalar el esfuerzo de detección.
Al igual que los activadores de NTSR1 convencionales, se descubrió que SBI-553 reduce la cantidad de cocaína que los animales consumieron y su ansia de drogas asociada. Pero lo hizo sin los efectos secundarios habituales de disminución de la presión arterial y la temperatura corporal y problemas de coordinación motora.
«Los hallazgos actuales sugieren que la activación selectiva de la respuesta de la beta-arrestina NTSR1 es suficiente para producir algunos de los los efectos contra la adicción atribuidos a NTSR1, pero no sus efectos sobre la presión arterial y la temperatura corporal», dijo Slosky.
Debido a que NTSR1 es un GPCR prototípico, ahora se pueden buscar moléculas de esta clase para otros receptores , dijo Slosky. «Este tipo de modulador puede permitir el ajuste fino de la señalización del receptor».
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La conexión arrestina-GPCR Más información: «Modulador alostérico sesgado por beta-arrestina de NTSR1 que atenúa selectivamente los comportamientos adictivos», Lauren Slosky, Yuski Bai, Krisztian Toth, Caroline Ray, Lauren Rochelle, Alexandra Badea, Rahul Chandrasekhar, Vladimir Pogorelov, Dennis Abraham, Namratha Atluri, Satyamaheshwar Peddibhotla, Michael Hedrick, Paul Hersberger, Patrick Maloney, Hong Yuan, Zibo Li, William Wetsel, Anthony Pinkerton, Lawrence Barak y Marc Caron. Cell, 11 de junio de 2020. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.053 Información de la revista: Cell
Proporcionado por la Universidad de Duke Cita: Nueva molécula detiene el fármaco antojos en ratones, con menos efectos secundarios (28 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-molecule-drug-cravings-mice-side.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.