Mutaciones genéticas potencialmente tratables reveladas en un subconjunto de pacientes con cáncer de próstata
La heterogeneidad tumoral intrapaciente hace que el muestreo de tejido de la lesión índice más apropiada sea un desafío. (A) La PET/TC con PSMA basal demostró un grupo de 3 ganglios linfáticos con captación homogéneamente intensa con SUV de 29,7-35,5 (flechas). (B) Después de la terapia con 225Ac-PSMA, 2 lesiones con SUV de 29,7 y 32,0 mostraron una respuesta morfológica (flechas verdes), pero la lesión índice con la captación inicial más alta (SUV, 35,5) aumentó de tamaño (flecha roja) y persistió la captación de PSMA (SUV , 30.0). (C) Esta lesión (rodeada) se eligió para una biopsia guiada por imágenes. Crédito: Imágenes creadas por C Kratochwil y CP Heussel et al., Hospital Universitario de Heidelberg, Alemania.
Los pacientes con cáncer de próstata que no responden bien a la terapia dirigida a PSMA a menudo tienen mutaciones potencialmente tratables en sus genes de reparación de daños en el ADN, según una investigación publicada en la edición de mayo de The Journal of Nuclear Medicine. En un estudio exploratorio que utilizó una técnica relativamente nueva dirigida a la secuenciación de genes de próxima generación, los investigadores encontraron mutaciones en seis de siete pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que no respondieron a la terapia radiofarmacéutica dirigida al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) a pesar de una expresión suficiente de PSMA. en sus tumores.
La radioterapia dirigida al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA-TAT) con 225Ac-PSMA-617 es un enfoque emergente y prometedor para tratar el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Sin embargo, un 37 por ciento informado de los pacientes responde mal a esta terapia a pesar de que tienen suficiente expresión de PSMA. Los estudios preclínicos y preliminares sugieren que ciertas mutaciones genéticas asociadas con la reparación del daño del ADN pueden aumentar o disminuir la radiosensibilidad de los cánceres de próstata y pueden influir en la respuesta de un paciente a la terapia radiofarmacéutica.
«Dado el papel importante del daño del ADN -reparar alteraciones genéticas, buscamos evaluar la frecuencia de estos defectos en pacientes con una respuesta insuficiente a la terapia con 225Ac-PSMA-617 con secuenciación de genes de próxima generación», dijo Clemens Kratochwil, MD, médico supervisor de la terapia con radionúclidos en el Hospital Universitario de Heidelberg en Heidelberg, Alemania. «Una técnica relativamente nueva, la secuenciación dirigida de próxima generación, permite un análisis rápido del genoma de un tumor individual. Teóricamente, dicha información puede predecir si un paciente tiene una mayor probabilidad de beneficiarse de un tratamiento específico o una terapia combinada».
De un grupo de 60 pacientes tratados con 225Ac-PSMA-617 PSMA-TAT, los investigadores identificaron 10 pacientes con una respuesta deficiente a la terapia a pesar de una expresión suficiente de PSMA. Se obtuvieron biopsias guiadas por TC de siete de los 10 pacientes y luego se validaron con histopatología e inmunotinción. Los especímenes de biopsia se analizaron con dos paneles separados de secuenciación de próxima generación específicos para detectar mutaciones en 37 genes involucrados en el reconocimiento de daños en el ADN, la señalización de puntos de control o la reparación de daños en el ADN.
En los siete especímenes de biopsia, los investigadores encontraron un total de 15 deleciones de genes completos, mutaciones deletéreas y mutaciones presumiblemente deletéreas. Se encontraron alteraciones de pérdida de función más de una vez en TP53, ATM y CHEK2, incluso un paciente con una co-mutación de TP53 y CHEK2. Se detectaron más mutaciones de pérdida de función o deleciones de genes completos una vez en el conjunto de muestras analizadas para BRCA1, BRCA2, PMS1, NBN, MSH2, MSH6, PALB2 y FANCB, respectivamente. Para algunas otras alteraciones encontradas en ATM, BRCA1, MSH2, SLX4, ERCC y varios genes FANC, no estaba claro si afectaban negativamente su función o eran variantes no patológicas como parte de la diversidad humana normal.
«El hecho de que los esfuerzos y los costos de la secuenciación de próxima generación estén justificados en una situación clínica específica dependerá de varios factores», señaló Kratochwil. «Primero, la mutación debe ser fármaco-administrable para conducir a un cambio en el manejo terapéutico. Segundo, si las mutaciones son muy raras, entonces las pruebas sofisticadas no serían efectivas en términos de costo o tiempo. Por último, si se encontrara que muchos pacientes tienen mutaciones comparables, se podrían evitar las pruebas individuales y se podría aplicar un enfoque único para todos. La importancia de este trabajo preliminar es guiar futuras investigaciones, y nuestros hallazgos probablemente conducirán a un cambio en la práctica de investigación en el futuro cercano».
Y continuó: «Una vez que se pueda confirmar que un gran número de pacientes que reciben PSMA-TAT albergan simultáneamente mutaciones potencialmente farmacológicas en genes que están relacionados causalmente con la radiosensibilidad, entonces la evaluación clínica (y con suerte algún día la aplicación de rutina) de terapias combinadas con el potencial de una eficacia excesivamente aditiva estarán disponibles».
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El nuevo radiotrazador cumple con el estándar de oro para obtener imágenes del cáncer de próstata Más información: Clemens Kratochwil et al, Pacientes resistentes a la terapia de radiación dirigida al PSMA a menudo albergan mutaciones en el daño asociado a la reparación del ADN Genes, Revista de Medicina Nuclear (2019). DOI: 10.2967/jnumed.119.234559 Información de la revista: Journal of Nuclear Medicine
Proporcionado por Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Cita: Mutaciones genéticas potencialmente tratables reveladas en un subconjunto de pacientes con cáncer de próstata (21 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-potentially-treatable-genetic-mutations-revealed.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.