Investigadores encuentran acumulación de mutaciones genéticas en la enfermedad crónica de injerto contra huésped
Las células T CD4+ del paciente portadoras de la mutación mTOR atacan los propios fibroblastos del paciente. Crédito: Daehong Kim
Las mutaciones en los glóbulos blancos pueden contribuir a un perfil inmunitario anormal después de un trasplante de células madre hematopoyéticas.
La enfermedad de injerto contra huésped (GvHD, por sus siglas en inglés) es una afección médica potencialmente mortal que es común después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, el único tratamiento curativo para varios tipos de leucemias. En la GvHD, los glóbulos blancos del donante del trasplante reconocen las células del receptor como ajenas y atacan los tejidos del receptor. Comprender cómo estos glóbulos blancos del donante permanecen activos frente a las células receptoras puede allanar el camino para nuevas estrategias de tratamiento en la EICH.
Un proyecto de investigación dirigido por el profesor Satu Mustjoki de la Universidad de Helsinki investigó el papel de las mutaciones de las células T. en EICH. Las mutaciones somáticas o las llamadas mutaciones adquiridas son comunes en las células cancerosas, pero se sabe poco sobre ellas y su importancia en otras células, como las células del sistema de defensa del cuerpo.
Publicado en la revista Nature Communications, el estudio identificó por primera vez a un paciente índice con EICH crónica con una mutación somática activadora en un gen llamado mTOR, que regula el crecimiento celular y la supervivencia celular.
Luego, los autores seleccionaron una cohorte internacional de 135 pacientes con EICH y 54 donantes de sangre sanos. Mediante el uso de la secuenciación de próxima generación, los científicos encontraron que el 2,2 % de los pacientes con EICH crónica, pero ninguno de los donantes de sangre sanos, albergaba una mutación en mTOR.
«Lo que hace que nuestro hallazgo sea particularmente significativo es que la mutación encontrado ahora era recurrente, lo que significa que se encontró la misma mutación en varios pacientes con EICH crónica», dice el profesor Satu Mustjoki.
«Nuestros estudios previos en artritis reumatoide habían demostrado que se podían encontrar mutaciones adquiridas en las células T , pero en estos estudios, las mutaciones se habían aislado y no se habían encontrado las mismas mutaciones en más de un paciente».
Tratamientos individualizados para pacientes
Uso de secuenciación de ARN unicelular y la secuenciación del receptor de células T en muestras recolectadas del paciente índice, los investigadores encontraron que el clon de células T CD4+ mutadas en mTOR se expandió durante el curso de la EICH a pesar del tratamiento inmunosupresor, lo que sugiere que la mutación contribuyó a la patogénesis de la enfermedad.
Además, fue f Descubrió que la mutación estaba ubicada en las llamadas células T citotóxicas, y estas células podían dañar las propias células del cuerpo. Los investigadores también estudiaron la mutación mTOR con más detalle introduciéndola en una línea celular humana. La mutación activadora de mTOR promovió la proliferación celular y la supervivencia celular.
Los investigadores realizaron un análisis de drogas de alto rendimiento con 527 fármacos para identificar posibles terapias dirigidas. Las células T CD4+ de los pacientes índice fueron sensibles a una clase específica de medicamentos llamados inhibidores de HSP90, lo que sugiere que estos medicamentos podrían usarse para tratar la EICH en el futuro.
«Nuestro estudio ayuda a comprender los mecanismos de activación del sistema inmunitario en la EICH. Aunque se han probado varias combinaciones diferentes de fármacos en el tratamiento de la EICH, usando nuestros resultados, es posible encontrar tratamientos individualizados para los pacientes», dice el candidato a doctorado Daehong Kim de la Universidad de Helsinki.
Se justifican más estudios que utilicen cohortes más grandes de GvHD para comprender si las mutaciones clonales en las células T modifican la gravedad de la GvHD, las respuestas a los medicamentos y el resultado clínico.
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Un fármaco dirigido a las células B y T mejora la enfermedad crónica de injerto contra huésped en ratones Más información: Daehong Kim et al. Mutación somática de mTOR en linfocitos T expandidos clonalmente asociados con la enfermedad crónica de injerto contra huésped, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16115-w Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Helsinki Cita: Investigadores encuentran acumulación de mutaciones genéticas en injertos crónicos -versus-host disease (7 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-accumulation-gene-mutations-chronic-graft-versus-host.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.