Revoltijo mental: comprensión del quimiocerebro
Ilustración de Grard DuBois
Sarah Liu fue tratada por leucemia cuando era adolescente. Asistió a su graduación de la escuela secundaria con un pase de cuatro horas del Lucile Packard Children’s Hospital Stanford y estaba calva debajo de su gorra blanca de graduación, con el brazo vendado donde había estado recibiendo medicamentos de quimioterapia.
Liu sobrevivió al cáncer ya la terrible experiencia de su tratamiento, y durante muchos años prosperó. Pero hoy, a los 53 años, le cuesta recordar los nombres de todos los oncólogos de Stanford que la ayudaron, aunque los venera por haberle salvado la vida. Muchos años más tarde, sus tratamientos contra el cáncer infantil, quimioterapia y radiación, han dejado su cerebro confuso.
A veces se queda en blanco en medio de una conversación o mientras lee un párrafo; su cerebro simplemente se apaga, dijo.
Cuando su cerebro se cansa, no puede concentrarse en la tarea que tiene entre manos y es incapaz de seguir una narración, ya sea en un libro o en un programa de televisión. Y con frecuencia olvida cosas. Liu dijo que está agradecida de haber sobrevivido, pero su supervivencia ha tenido un gran costo.
«Creo que es un completo mito que vives más allá de la tasa de supervivencia de cinco años y eso es todo, eres claro. Para los cánceres pediátricos en particular, eso no es cierto. Estos medicamentos y la radiación tienen un efecto profundo», dijo Liu, residente de Berkeley, California. «Sobrevives, pero el precio que pagas para sobrevivir puede ser muy traumático».
Ella se encuentra entre las legiones de sobrevivientes de cáncer que padecen quimiocerebro, un trastorno neurológico conocido formalmente como deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia.
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La mayoría de los pacientes que superan el cáncer experimentan la afección, que se caracteriza por confusión mental, pensamiento lento, problemas de memoria, incapacidad para realizar múltiples tareas y, a veces, ansiedad, dijo la neurooncóloga Michelle Monje, MD, Ph.D., profesor asociado de neurología y ciencias neurológicas en Stanford.
No hay cura, aunque algunos medicamentos pueden ayudar a minimizar los síntomas, dijo Monje, quien aconseja a los pacientes que consulten con un neurólogo familiarizado con la afección. Dijo que también hay alguna evidencia de que el ejercicio aeróbico mejora las capacidades cognitivas después de la terapia contra el cáncer.
«El cáncer no desaparece cuando desaparece», dijo Monje. «Necesitamos hacer un seguimiento de las consecuencias bastante graves de estas terapias que salvan vidas y, con suerte, promover la regeneración y la curación del daño causado por estos poderosos tratamientos».
Durante las últimas dos décadas, Monje ha estudiado deterioro cognitivo relacionado con la terapia del cáncer junto con una pequeña comunidad de neurocientíficos en todo el país que están investigando la biología que subyace al trastorno.
Dos de los principales tratamientos contra el cáncer, la radiación y la quimioterapia, pueden provocar dificultades cognitivas, aunque los impactos de la radiación craneal tienden a ser más severos ya progresar más rápidamente. Los científicos han reconocido los efectos de la radiación en el cerebro durante décadas, pero solo recientemente han comenzado a apreciar el verdadero impacto de la quimioterapia en el cerebro.
Los últimos estudios de Monje, publicados en 2018 en Cell y el año pasado en Neuron, han descubierto una cascada de eventos celulares causados por el medicamento de quimioterapia común metotrexato que puede alterar la función cerebral y las capacidades cognitivas. Además, ella y sus colegas han identificado dos moléculas que pueden prevenir el daño y restaurar el procesamiento cerebral normal, al menos en ratones.
«Nunca se sabe lo que sucede al pasar del ratón a los humanos. Sin embargo, nos alienta que estos medicamentos han funcionado en varias enfermedades de ratones completamente diferentes», dijo Frank Longo, MD, Ph.D., profesor y presidente de neurología en Stanford, quien ha colaborado con Monje.
«Creemos que realmente están apuntando a un mecanismo fundamental. Nos da un poco más de esperanza de que los efectos que estamos viendo en ratones también puedan ocurrir en humanos».
Monje dijo que piensa en el quimiocerebro como «plasticidad interrumpida». una falla en la capacidad del cerebro para cambiar y adaptarse.
«Creo que se puede revertir», dijo. «Tengo muchas esperanzas de que realmente podamos tratar y reparar el daño causado por nuestras terapias contra el cáncer necesarias pero tóxicas».
Alrededor de 15,5 millones de estadounidenses han sobrevivido al cáncer, y se espera que la cifra aumente. crecer a 20 millones para 2026, según el Instituto Nacional del Cáncer. Se estima que al menos la mitad de estas personas pueden sufrir efectos a largo plazo del tratamiento que puede obstaculizar su capacidad para trabajar, tener éxito en la escuela y realizar las tareas diarias, dijo Monje.
Los síntomas ‘roban’ el alma de los pacientes
El oncólogo pediátrico de Stanford, Paul Fisher, MD, recordó a una paciente que se angustió porque tenía problemas para orientarse en su vecindario siete años después de haber sido tratada por cáncer cerebral. Fue empático, pero no pudo ofrecer un remedio.
«Ella estaba conduciendo a su hijo a la escuela y se perdió. Estaba fuera de sí», dijo Fisher, profesor de neurooncología pediátrica de la familia Beirne. .
«Lo más apasionante es cuando las personas son lo suficientemente conscientes, como ella, para saber que no son la persona que eran, son conscientes de que tienen deficiencias».
«Pensar, hablando, memoria, eso es lo que eres”, dijo. “Esa es la parte misma de tu alma. Eso es lo que es devastador para la gente. Les roba el alma».
Algunos estudios de mujeres con cáncer de mama muestran que, incluso 20 años después, algunas tienen problemas cognitivos tan graves que no pueden volver a sus trabajos y recuperar el nivel de función que tenían. tenía antes de la terapia, dijo Monje.
En los niños con cáncer, los efectos a largo plazo son aún más profundos porque los medicamentos atacan el cerebro durante un momento clave en el desarrollo, dijo. Es posible que estos niños no puedan para terminar la universidad o vivir de forma independiente, especialmente si han recibido radioterapia en el cerebro, dijo.
«Es posible que nunca conduzcan un automóvil». Es posible que nunca se casen. Esto realmente altera vidas”, dijo Monje, cuya clínica se enfoca en el tratamiento de niños con tumores cerebrales. “Por supuesto, es un espectro, ya que a algunos les va mejor que a otros. Ciertamente sé MD y Ph.D. estudiantes que fueron tratados por cáncer en la infancia. Hay muchas variables. Pero es un gran problema».
El interés de Monje en la afección se despertó en el año 2000, cuando era estudiante de medicina en Stanford. Al tratar a pacientes con cáncer, le inquietaba ver a tantos que sufrían efectos negativos a largo plazo. consecuencias neurológicas, particularmente aquellos que habían recibido radioterapia.
Luego completó su doctorado en neurociencia en Stanford, donde se asoció con Theo Palmer, Ph.D., profesor de neurocirugía, para examinar cómo la radioterapia afecta el hipocampo, un área del cerebro central para la formación de recuerdos y una de las pocas áreas en las que se forman nuevas neuronas a lo largo de la vida.
Para su sorpresa, los investigadores encontraron que La radiación al cerebro en ratones de laboratorio causó daño al acelerar las células inmunitarias de la microglía en el cerebro que rodea las neuronas. La microglía estaba causando inflamación, lo que impidió que se formaran nuevas neuronas.
Cuando a los ratones se les administró el anti -medicamento inflamatorio indometacina, revierte el daño y restaura d función cerebral normal, informaron los científicos en 2003 en la revista Science. Como consecuencia de estos hallazgos, los médicos ahora protegen el hipocampo del paciente durante la radioterapia.
«Ahora está muy bien establecido que la microglia juega papeles fascinantes y diversos en el desarrollo y la enfermedad del sistema nervioso», dijo Monje. «Pero en ese momento, la idea de que la microglía influyera en el desarrollo de las neuronas, eso fue inesperado». También fue un indicio de lo que vendrá.
Confirmando la validez del quimiocerebro
Uno de los colegas de Monje durante su residencia en el Hospital General de Massachusetts afiliado a Harvard,Jorg Dietrich, MD, PhD , realizó los primeros estudios de quimiocerebro. En uno publicado en 2006, su equipo probó tres medicamentos quimioterapéuticos comunes y analizó sus efectos en el laboratorio junto con las células cancerosas humanas y las células cerebrales normales, y descubrió que los medicamentos eran más letales para las células cerebrales que para las células cancerosas.
Su trabajo también mostró que las células inmaduras del cerebro, las células progenitoras, que son cruciales para mantener la plasticidad cerebral a lo largo de la vida, eran particularmente vulnerables a la quimioterapia.
El hallazgo contradice lo que los médicos Durante mucho tiempo había sostenido que la niebla mental después del tratamiento del cáncer era solo una señal de que los pacientes estaban deprimidos por su enfermedad, dijo Dietrich.
«Realmente tuvimos que trabajar contra este dogma en el campo durante unos 20 años», dijo Dietrich, profesor de neurología en Harvard que dirige una clínica centrada en los efectos neurológicos de la quimioterapia y la radiación. Debido a que nadie quería creer que los medicamentos dirigidos a los cánceres fuera del sistema nervioso central podrían penetrar la barrera hematoencefálica y dañar las células cerebrales, la comunidad oncológica rechazó continuamente este cuerpo de investigación.
«Creo que hay simplemente había una enorme ansiedad en el campo de los oncólogos y proveedores de que existía el riesgo de daño al cerebro, pero no querían reconocer esto porque realmente no había ninguna alternativa», dijo.
Dijo que el terreno comenzó a moverse hace unos 10 años cuando se acumuló evidencia que confirmaba que los medicamentos contra el cáncer podrían, de hecho, atacar el cerebro y dañar el sistema de apoyo del cerebro, las células gliales, que nutren y protegen las neuronas y constituyen aproximadamente la mitad de las células del cerebro. cerebro y la médula espinal.
Las células gliales incluyen no solo la microglía, sino también astrocitos, células en forma de estrella que ayudan a las neuronas a obtener nutrientes y mantener sus conexiones con otras células y oligodendrocitos, que ayudan a construir mielina, la vaina protectora que aísla las células cerebrales y permite la transmisión rápida de señales entre ellas. Sin mielina, las señales se vuelven más lentas o confusas.
Recientemente, el laboratorio de Monje completó una investigación en ratones de laboratorio que muestra cómo el metotrexato, un fármaco contra el cáncer, interrumpe estos tres tipos de células gliales. En un estudio, su equipo descubrió que el fármaco activaba primero la microglía para causar inflamación. Eso provocó una reacción de los astrocitos. Eso, a su vez, interrumpió la formación de oligodendrocitos.
Los ratones del estudio reaccionaron moviéndose lentamente y mostrando signos de ansiedad, deterioro de la atención y problemas de memoria. Estos cambios persistieron durante al menos seis meses después de que los animales recibieron metotrexato, mucho tiempo en la vida de un ratón.
Lo más importante es que los investigadores encontraron que cuando les dieron a los animales un compuesto que agotó la microglía , un fármaco experimental llamado Plexxikon 5622, corrigió la cascada de daños y los ratones se comportaron normalmente, dijo Erin Gibson, PhD, líder del estudio y ex becaria postdoctoral en el laboratorio de Monje.
Era la primera vez que los científicos mostró que las interrupciones en las interacciones entre múltiples tipos de células en el entorno alrededor de las neuronas eran la fuente de su comportamiento aberrante después de la quimioterapia, dijo Gibson, ahora profesor asistente de psiquiatría y ciencias del comportamiento.
En retrospectiva, el resultado parece lógico, dijo Monje: «¿Cómo pueden funcionar las neuronas cuando hay toda esta disfunción a su alrededor?»
Después de que se publicara el artículo que describe esta investigación en diciembre de 2018 en la revista Cell, Monje escuchó de sobrevivientes de cáncer de todo el país que se sintieron aliviados al encontrar una explicación para los problemas que los habían acosado después del tratamiento, dijo.
«Muchas personas me escribieron y me dijeron: ‘Gracias. No entendía por qué no podía volver al trabajo. Todos pensaban que estaba loco o deprimido. No es eso. Esto es real'», dijo.
«Debe haber una mayor conciencia sobre el deterioro cognitivo relacionado con el tratamiento del cáncer», agregó. «La gente necesita ser asesorada sobre esto. Necesitan saber que hay científicos y médicos trabajando para mejorar esto, aunque todavía no tenemos la cura».
Encontrar soluciones
Cuando Liu leyó el artículo inCell, dijo, prácticamente lloró de alegría, sabiendo que la ayuda podría estar en camino.»Esta fue la primera esperanza que tuve desde mi cáncer», dijo. «Porque hasta entonces, todo lo que había escuchado era ‘ daño irreparable.’ Esta fue la primera vez que sentí que podría haber algo que no solo alivia el dolor, sino que en realidad mejora las cosas».
Monje dijo que le gustaría probar el impacto en el quimiocerebro de un compuesto que agota temporalmente la microglía, como Plexxikon 5622, ya que estas células son el desencadenante de la cascada de efectos negativos y requieren un restablecimiento a un estado más útil y menos dañino.Su plan es hacer más pruebas en animales con miras a una clínica en unos pocos años.
Mientras tanto, los científicos de su laboratorio han identificado otro posible tratamiento. Dirigidos por la becaria postdoctoral Anna Geraghty, PhD, se centraron en una proteína llamada factor neurotrófico derivado del cerebro, o BDNF. Normalmente, las neuronas liberan BDNF, que hace muchas cosas, incluida la estimulación de los oligodendrocitos para que produzcan mielina.
Pero los investigadores descubrieron que cuando el cerebro se expone al metotrexato, la inflamación microglial resultante disminuye el BDNF producido por las neuronas y los oligodendrocitos pierden su capacidad para formar mielina en respuesta a la actividad neuronalun proceso, llamado plasticidad de mielina, que contribuye al aprendizaje y la memoria. En el estudio, publicado en julio de 2019 en Neuron, los ratones expuestos al metotrexato tenían como resultado una función cerebral comprometida.
En la búsqueda de una solución, Monje recurrió a Longo, formando una asociación que muestra cómo los intereses científicos a veces pueden converger de formas inesperadas. Trabajos anteriores habían indicado que el BDNF se adhiere a los oligodendrocitos a través de un receptor llamado TrkB. Dio la casualidad de que Longo había desarrollado una pequeña molécula, una especie de potenciador de TrkB, que estaba probando en el laboratorio como una posible terapia para las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington.
Los investigadores probaron el potenciador de TrkB en los ratones comprometidos con la quimioterapia y, sorprendentemente, la mielina de los animales se normalizó y se restableció su función cerebral. Tanto Monje como Longo están de acuerdo en que la molécula, LM22A-4, podría ser una gran perspectiva para tratar el quimiocerebro.
«Este es un paso importante cuando descubres un mecanismo completamente nuevo que es susceptible de tratamiento», dijo Longo, profesor de medicina de George E. y Lucy Becker.
Aunque Longo ha obtenido resultados impresionantes con el uso de LM22A-4 para tratar enfermedades degenerativas en ratones de laboratorio, aún no lo ha probado en humanos. Por lo tanto, no se sabe cómo los humanos podrían responder al compuesto, dijo.
Pero hay muchas preguntas que deben responderse primero, dijo Monje, como cuándo los pacientes deben recibir tratamiento farmacológico para contrarrestar la quimioterapia cerebral. En ambos estudios, el tratamiento siguió inmediatamente a la exposición al metotrexato. Ahora está estudiando el uso de LM22A-4 en diferentes momentos después de la terapia contra el cáncer.
«¿Qué pasa si alguien todavía sufre de deterioro cognitivo 10 años después? ¿Podría ser esta una estrategia terapéutica viable para ellos? O ¿Es esto algo que tenemos que hacer justo después de la terapia?» preguntó Monje. «Todavía no lo sabemos».
Incluso la hora del día en que se lleva a cabo el tratamiento podría marcar la diferencia, dijo Gibson, biólogo circadiano. Ella dijo que los estudios han demostrado que la hora del día en que los pacientes reciben medicamentos de quimioterapia puede influir dramáticamente en la efectividad de los medicamentos. Lo mismo puede ocurrir con los medicamentos que se usan para combatir los efectos de la quimioterapia y la radiación.
«¿Hay momentos en el día en que las células gliales pueden ser menos susceptibles a la interrupción por un agente quimioterapéutico? Tenemos algunas primeras indicios que pueden ser ciertos», dijo Gibson, quien está realizando esta investigación en su laboratorio en Stanford. «Así que podría haber una estrategia terapéutica en la que simplemente cambiar el componente temporal de la administración podría mitigar algunos de estos déficits neurológicos».
En busca del santo grial
Monje dijo que los científicos también necesitan para averiguar por qué los cambios en la microglía después de la quimioterapia son tan persistentes. Las células permanecen activadas mucho después de la exposición al metotrexato, lo que significa que están experimentando un cambio fundamental, dijo. Esta persistencia ayuda a explicar por qué los pacientes continúan teniendo problemas cognitivos años después del tratamiento.
«Imagínese que se cae y se lastima la rodilla, pero la rodilla está inflamada para siempre», dijo Fisher. «Algunos de los medicamentos y la radiación provocan esta activación permanente de la inflamación. Es como si tuvieras una rodilla magullada para siempre. Y eso es un gran problema».
Dietrich dijo que la clave para contrarrestar el daño es crear un entorno propicio ambiente para las neuronas.
«Pienso en eso como el santo grial», dijo. «Tomemos el caso del árbol que no tiene suficiente agua. El problema no es tanto el árbol. Es el microambiente que no le da suficiente a las hojas y se desmorona».
Monje dijo que no se sabe si otros medicamentos contra el cáncer podrían tener el mismo impacto en el cerebro que el metotrexato, que es un actor particularmente malo cuando se trata del deterioro cognitivo. Sin embargo, algunas investigaciones sugieren un patrón similar entre otros agentes que combaten el cáncer.
«Hay otros medicamentos para los que se ha descrito la activación directa de la microglía, pero deberíamos hacer un estudio más completo al respecto», dijo. dijo. «Puede ser que diferentes medicamentos contra el cáncer funcionen a través de un mecanismo diferente. Entonces necesitaríamos una estrategia diferente».
La sobreviviente de cáncer Liu dijo que funcionó bien durante años después de su tratamiento, completando su doctorado en UC-Berkeley en Inglés y adquiriendo fluidez en mandarín y francés. Pero un día en 2006, mientras daba una clase en Berkeley, tuvo una señal de advertencia de lo que vendría.
«Me quedé en blanco frente a la clase que estaba dando», dijo. «Tuve que fingir y dejar que la clase saliera temprano».
Comenzó a tener lagunas de memoria cada vez más frecuentes.
«Cuando empezó, realmente me asustó», dijo. dijo. «Pensé, ‘¿Estoy perdiendo la cabeza?’ Lo único que puedo hacer es descansar mi cerebro. Simplemente me acuesto y me concentro en respirar, sin distracciones. Eso ayuda».
Corre la mayoría de los días, pero le falta la energía para hacer más maratones. Ha estado estudiando bioquímica en línea en períodos muy breves y quiere poder comprender la ciencia detrás de su condición. Y está escribiendo un libro sobre sus experiencias, improvisando publicaciones anteriores y años de notas, pero tiene energía mental limitada para escribir ahora.
Monje dice que a Liu le ha ido extremadamente bien con el tiempo, particularmente considerando que ella era expuesta a quimioterapia intensiva y radiación craneal.
«Ella es notable por lo mucho que ha logrado a pesar de estos grandes desafíos», dijo Monje. «Es tan frustrante para mí ver a mis pacientes como Sarah luchar con estas cargas diarias y no poder ofrecer más terapia restauradora todavía».
Liu dijo que siente un inmenso valor en la relación médico-paciente, ya que ella y Monje «comparten la comprensión del costo de la quimioterapia, el dolor al ver el declive, sabiendo que estamos haciendo lo mejor que podemos en ambos extremos, por nosotros mismos y por muchos otros».
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El ‘quimiocerebro’ causado por el mal funcionamiento de tres tipos de células cerebrales, encuentra un estudio Información de la revista: Cell , Neuron , Science
Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Stanford Cita: Mind jumble: Understanding chemo brain (6 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-mind-jumble-chemo-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.