La forma en que los fármacos contra el cáncer encuentran sus objetivos podría conducir a un nuevo conjunto de herramientas para el desarrollo de fármacos
La estructura molecular del fármaco contra el cáncer cisplatino hace que se concentre en diminutos orgánulos no unidos a la membrana llamados condensados que se mantienen unidos por la proteína MED1. Al alterar otros medicamentos para que se concentren en condensados específicos, los desarrolladores de medicamentos pueden mejorar la eficacia de la orientación en el futuro. Crédito: Isaac Klein, Instituto Whitehead
En el interior acuoso de una célula, se llevan a cabo procesos complejos en pequeños compartimentos funcionales llamados orgánulos. Las mitocondrias productoras de energía son orgánulos, al igual que el aparato de Golgi con volantes, que ayuda a transportar materiales celulares. Ambos compartimentos están unidos por membranas delgadas.
Pero en los últimos años, la investigación en el Instituto Whitehead y en otros lugares ha demostrado que hay otros orgánulos celulares que se mantienen unidos sin una membrana. Estos orgánulos, llamados condensados, son pequeñas gotas que mantienen juntas ciertas proteínas en medio del caos de la célula, lo que permite que se lleven a cabo funciones complejas en su interior. «Hasta ahora conocemos alrededor de 20 tipos de condensado en la célula», dice Isaac Klein, posdoctorado en el laboratorio de Richard Young en el Instituto Whitehead y oncólogo en el Instituto del Cáncer Dana-Farber.
Ahora, en un artículo publicado en Science el 19 de junio, Klein y Ann Boija, otro postdoctorado en el laboratorio de Young, muestran el mecanismo por el cual las moléculas pequeñas, incluidos los medicamentos contra el cáncer, se concentran en estas gotas celulares, un hallazgo que podría tener implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. Si los investigadores pudieran adaptar un químico para buscar y concentrarse en un tipo de gota en particular, podría tener un efecto positivo en la eficiencia de administración del fármaco. «Pensamos, tal vez esa es una vía por la cual podemos mejorar los tratamientos contra el cáncer y descubrir otros nuevos», dice Klein.
«Esta [investigación] es parte de una nueva forma revolucionaria de ver la organización dentro de las células «, dice Phillip Sharp, profesor del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del Instituto Tecnológico de Massachusetts y coautor del estudio. «Las células no son pequeños charcos de sopa, todo mezclado. En realidad, son unidades altamente organizadas y compartimentadas, y esa organización es importante en su función y en sus enfermedades. Recién comenzamos a comprender eso, y este nuevo artículo es un un paso realmente importante, usando ese conocimiento, para comprender cómo tratar potencialmente las enfermedades de manera diferente».
Condensados y administración de fármacos
Para explorar cómo las diferentes propiedades de los condensados dentro del núcleo de la célula afectaron la administración de medicamentos contra el cáncer, Boija y Klein seleccionaron algunos condensados de ejemplo para estudiar. Estos incluyeron motas de empalme, que almacenan los materiales celulares necesarios para el empalme del ARN, nucleolos, donde se forman los ribosomas, y un nuevo tipo de gota que el laboratorio de Young descubrió en 2018 llamado condensado transcripcional. Estos nuevos condensados reúnen todas las diferentes proteínas necesarias para transcribir con éxito un gen.
Los investigadores crearon su propio conjunto de cuatro condensados marcados con fluorescencia diferentes agregando etiquetas brillantes a proteínas marcadoras específicas para cada tipo de gota. Por ejemplo, los condensados transcripcionales están marcados por la proteína formadora de gotitas MED1, las motas de empalme por una proteína llamada SRSF2 y los nucléolos por FIB1 y NPM1.
Ahora que podían diferenciar las gotitas individuales por su propósito celular, el equipo, junto con la ayuda de Nathanael Gray, biólogo químico de la Universidad de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber, creó versiones fluorescentes de medicamentos clínicamente importantes. Los medicamentos probados incluyeron cisplatino y mitoxantrona, dos medicamentos antitumorales comúnmente utilizados en la quimioterapia. Estas terapias fueron los sujetos de prueba perfectos, porque ambos se dirigen a las proteínas que se encuentran dentro de los condensados nucleares.
Los investigadores agregaron los medicamentos contra el cáncer a una mezcla que contenía varias gotas (y solo gotas, ninguno de los objetivos reales de los medicamentos) , y descubrió que las drogas se clasificaron en condensados específicos. Mitoxantrona concentrada en condensados marcados por MED1, FIB1 y NPM1, evitando selectivamente los demás. El cisplatino también mostró una afinidad particular por las gotitas unidas por MED1.
«El gran descubrimiento con estos estudios in vitro es que un fármaco puede concentrarse dentro del condensado transcripcional independientemente de su objetivo», dice Boija. «Solíamos pensar que los medicamentos llegan al lugar correcto porque sus objetivos están allí, pero en nuestro sistema in vitro, el objetivo no está allí. Eso es realmente informativo, muestra que el fármaco en realidad se concentra de una manera diferente a la que pensábamos».
Para comprender por qué algunos fármacos se convirtieron en condensados transcripcionales, analizaron un panel de colorantes modificados químicamente y descubrieron que la parte importante de muchos fármacos, la parte que les llevó a concentrarse en condensados transcripcionales, es el anillo aromático de las moléculas. estructura. Los anillos aromáticos son agrupaciones estables de átomos de carbono en forma de anillo. Se cree que el anillo aromático de algunos fármacos se acumula con los anillos de los aminoácidos de MED1, lo que hace que el fármaco se concentre en condensados transcripcionales.
Ser capaz de adaptar un fármaco para que entre en un determinado condensado es una herramienta poderosa para la desarrolladores “Descubrimos que si agregamos un grupo aromático a una molécula, se concentra dentro del condensado transcripcional”, dice Boija. «Es ese tipo de interacción lo que es importante cuando diseñamos nuevos medicamentos para ingresar condensados transcripcionales y tal vez podamos mejorar los medicamentos existentes modificando su estructura. Será muy emocionante investigarlo».
Dónde afectan los medicamentos concentrados qué tan bien combaten el cáncer
Para que esta herramienta fuera útil en la práctica en el desarrollo de fármacos, los investigadores tenían que asegurarse de que la concentración en gotitas específicas impactara realmente en el rendimiento de los fármacos. Boija y Klein decidieron probar esto usando cisplatino, que MED1 atrae los condensados transcripcionales y funciona para combatir el cáncer al agregar moléculas de platino toscas a las hebras de ADN. Esto daña el material genético de las células tumorales. Cuando los investigadores administraron cisplatino a una mezcla de diferentes condensados, tanto en el tubo de ensayo como en las células, el fármaco alteró preferentemente el ADN que se encontraba dentro de los condensados transcripcionales.
Esto podría explicar por qué el cisplatino y otros fármacos derivados del platino son eficaces. contra tantos cánceres diversos, dice Young, quien también es profesor de biología en el MIT; Los genes que causan cáncer a menudo portan regiones de ADN llamadas súper potenciadores, que son extremadamente activos en la transcripción, lo que lleva a condensados transcripcionales muy grandes. «Ahora pensamos que la razón por la que los medicamentos como el cisplatino pueden funcionar bien en pacientes con diversos tipos de cáncer es que se están concentrando selectivamente en los genes que causan cáncer, donde se producen estos grandes condensados transcripcionales», dijo. «El efecto es que el medicamento se concentra en el gen que hace que cada cáncer sea tan mortal».
Un misterio de resistencia a los medicamentos, resuelto
Los nuevos conocimientos sobre el comportamiento del condensado también proporcionó algunas respuestas a otra pregunta sobre la investigación del cáncer: por qué las personas se vuelven inmunes al medicamento contra el cáncer de mama tamoxifeno. formación de nuevas células cancerosas por completo. El fármaco es uno de los tratamientos más eficaces para la enfermedad, ya que reduce las tasas de recurrencia de los cánceres de mama ER+ en aproximadamente un 50 %.
Desafortunadamente, muchas pacientes desarrollan rápidamente una resistencia al tamoxifeno, a veces tan pronto como unos meses después de empezar a tomarlo. Esto sucede de varias maneras; por ejemplo, a veces las células cancerosas mutan para poder expulsar el tamoxifeno de las células, o simplemente producen menos receptores de estrógeno para que el fármaco se una. Una forma de resistencia se asoció con una sobreproducción de la proteína MED1, pero los científicos no sabían por qué.
Con su nuevo conocimiento de cómo la actividad de un fármaco se ve afectada por el lugar donde se concentra, Boija y Klein tuvieron una hipótesis: el MED1 adicional podría aumentar el tamaño de las gotitas, diluyendo efectivamente la concentración de tamoxifeno y dificultando que el fármaco se una a sus objetivos. Cuando probaron esto en el laboratorio, el equipo encontró que más MED1 efectivamente causaba gotas más grandes, lo que conducía a concentraciones más bajas de tamoxifeno.
Un nuevo conjunto de herramientas para diseñadores de fármacos
La capacidad de Comprender mejor el comportamiento de los medicamentos en las células cancerosas, cómo se concentran y por qué el cáncer podría volverse resistente a ellos, puede proporcionar a los desarrolladores de medicamentos un nuevo arsenal de herramientas para elaborar terapias eficientes. «Este estudio sugiere que deberíamos explorar si podemos diseñar o aislar fármacos que se concentren en un condensado determinado y comprender cómo se concentran los fármacos existentes en la célula», dice Phil Sharp. «Creo que esto es realmente importante para el desarrollo de fármacos y creo que [descubrirlo] va a ser divertido».
Explore más
Una visión emergente de la transcripción y el empalme del ARN Más información: «División de la terapéutica del cáncer en condensados nucleares» Science (2020). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.aaz4427 Información de la revista: Science
Proporcionado por el Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica Cita: Cómo los medicamentos contra el cáncer encuentran sus objetivos podría conducir a un nuevo conjunto de herramientas para la development (2020, 18 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-cancer-drugs-toolset-drug.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.