Investigadores identifican ‘puntos calientes’ para el desarrollo de vasos linfáticos
Vasos linfáticos en desarrollo en el pez cebra: las células del tejido conjuntivo (fibroblastos, verde) expresan la proteína VEGF-C e influyen en la migración de las células endoteliales linfáticas (rojo). Crédito: Andreas van Impel
Cuando se desarrolla un embrión, una amplia variedad de proteínas y enzimas desencadenan una serie de reacciones bioquímicas. El desarrollo de la vasculatura linfática depende de manera crucial de una proteína específica, el factor de crecimiento VEGF-C. Para volverse biológicamente activa e iniciar eventos de señalización aguas abajo, la proteína primero debe pasar por etapas de procesamiento. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro cómo y dónde se juntan los factores necesarios para la activación de VEGF-C y qué tipos de células proporcionan estos factores individuales durante el desarrollo.
Usando el modelo de pez cebra, un equipo internacional de investigadores ahora ha obtenido nuevos conocimientos sobre cómo y en qué puntos los protagonistas individuales de la vía de señalización de VEGF-C deben interactuar entre sí en el embrión, a fin de permitir que la circulación linfática sea adecuada. desarrollo vascular. Los investigadores identificaron células especiales en el tejido conectivo que, en puntos definidos del embrión, producen la importante proteína VEGF-C, así como dos enzimas de procesamiento de proteínas que pueden activar la proteína VEGF-C. En el caso de una de estas proteínas, antes se desconocía por completo que tuviera esta función.
«Las células que hemos identificado, los fibroblastos, representan lo que parecen ser ‘puntos calientes’ para la aparición de la proteína activada», dice el Dr. Andreas van Impel de la Universidad de Mnster, quien dirigió el estudio. Los resultados no solo proporcionan nuevos conocimientos fundamentales sobre cómo se desarrolla el sistema linfático, sino que también, por el contrario, tienen relevancia para las enfermedades humanas. Si la vía de señalización está mal regulada en humanos, se desarrollarán formas de linfedema causadas genéticamente. Además, las células cancerosas pueden emplear los vasos linfáticos para hacer metástasis. «Si resulta que una población de fibroblastos comparable también está presente en los humanos, nuestros hallazgos podrían afectar los enfoques futuros para tratar una variedad de enfermedades relacionadas con el sistema linfático», dice Andreas van Impel. El estudio ha sido publicado en la revista «Nature Communications».
Antecedentes y método:
En todo el mundo, hay alrededor de mil grupos de investigadores que trabajan con el pez cebra. Estos peces son adecuados para investigar cómo se desarrolla un organismo, incluidos los huesos, los vasos sanguíneos y el sistema linfático. A medida que los embriones de peces se desarrollan fuera del útero y son transparentes durante unos días, los investigadores pueden monitorear con precisión los cambios en el desarrollo e identificar las conexiones con los humanos.
En su estudio actual, los investigadores investigaron la proteína VEGF-C, que es importante para el crecimiento de los vasos linfáticos. Para que se vuelva biológicamente activo, debe procesarse, lo que significa que es necesario separar partes de la proteína. VEGF-C solo puede unirse y activar su receptor una vez que se han eliminado los dos llamados pro-dominios. Las enzimas que procesan la proteína se denominan proteasas. En su estudio, los investigadores examinaron el papel de las proteasas secretadas ADAMTS3 y ADAMTS14 durante la activación de VEGF-C.
Utilizando microscopía confocal de última generación, los investigadores demostraron que los embriones que carecen de ambas proteasas como resultado de mutaciones genéticas, los vasos linfáticos no se forman, lo que llevó a los investigadores a concluir que el procesamiento de VEGF-C puede ser realizado no solo (como se suponía previamente) por ADAMTS3, sino también por la proteasa relacionada ADAMTS14.
Esto fue algo que los investigadores encontraron no solo para las proteínas del pez cebra, sino también en experimentos con líneas de cultivo de células humanas. «Nuestras observaciones indican que esta capacidad de la proteína ADAMTS14 se conserva a lo largo de la evolución», dice la autora principal Guangxia Wang, quien está escribiendo su Ph.D. tesis en la Escuela de Graduados CiM-IMPRS de la Universidad de Mnster. La Escuela es parte del enfoque de investigación «Dinámica celular e imágenes».
En los experimentos de trasplante de células, los investigadores pudieron demostrar que ciertas estructuras neuronales, así como los fibroblastos, representan las fuentes celulares para ambas proteasas. y, además, para la proteína VEGF-C. «La activación de la proteína VEGF-C en estas posiciones en el embrión fue suficiente para desencadenar el desarrollo normal de los vasos linfáticos, lo que nuevamente enfatiza la importancia de esta población celular para la regulación de la linfangiogénesis», dice Andreas van Impel.
Los investigadores planean emprender más investigaciones para descubrir qué tan relevante es la actividad de ADAMTS14 para el desarrollo y mantenimiento del sistema linfático en los mamíferos. «Dado que las mutaciones en la proteasa ADAMTS3 conducen a enfermedades en humanos, parece razonable suponer que ADAMTS14 también es un gen candidato para los síndromes humanos», dice el líder del grupo, el Prof. Stefan Schulte-Merker. Además, a los investigadores les gustaría evaluar si una población de fibroblastos comparable también está presente en ratones y humanos que también sintetizan todas o al menos algunas de las proteínas que desempeñan un papel central en el procesamiento y, en consecuencia, en el control de la actividad de la vía de señalización de VEGF-C.
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La mejora de la función linfática protege a los ratones de la colitis experimental Más información: Guangxia Wang et al, subpoblaciones específicas de fibroblastos y estructuras neuronales proporcionan fuentes locales de componentes de procesamiento de Vegfc durante la linfangiogénesis del pez cebra, Comunicaciones de la naturaleza (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16552-7 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Mnster Cita: Los investigadores identifican «puntos calientes» para el desarrollo de vasos (2020, 11 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-hot-lymphatic-vessels.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.