Investigadores descubren un nuevo miembro de una nueva familia de fármacos para objetivos ‘no medicables’
Crédito: Susanna Hamilton, Broad Communications
En los últimos años, ha aumentado el entusiasmo por una prometedora clase de fármacos que funcionan no inhibiendo la acción de un objetivo molecular, como lo hacen la mayoría de los medicamentos convencionales, sino aprovechando el sistema de reciclaje de la célula para destruir el objetivo. Sin embargo, estos compuestos inusuales, conocidos como degradadores moleculares del pegamento, han sido difíciles de encontrar y diseñar.
Ahora, un equipo de investigación dirigido por científicos del Instituto Broad del MIT y Harvard y el Instituto de Investigación Biomédica Friedrich Miescher en Basilea, Suiza, ha descubierto un nuevo degradador de pegamento molecular llamado CR8. Al diseccionar los detalles del mecanismo de acción molecular de CR8, como se describe en un artículo publicado en Nature, los investigadores muestran cómo es posible construir más de estos compuestos únicos como tratamientos potenciales para una variedad de enfermedades.
«Hemos demostrado que es posible tomar un inhibidor de la cinasa convencional y, al unir un grupo químico particular, transformarlo en un degradador de pegamento molecular», dijo el coautor principal Benjamin Ebert, miembro del instituto en el Programa de Cáncer Broad y presidente del Departamento de Oncología Médica del Instituto Oncológico Dana-Farber. «Esto ofrece el potencial para crear degradadores moleculares del pegamento para una gama mucho más amplia de objetivos terapéuticos de lo que habíamos anticipado inicialmente».
Tira el candado y la llave
La mayoría de los medicamentos usan un candado Enfoque integral y clave para las proteínas diana, típicamente enzimas, mediante la unión directa dentro de distintos surcos en la proteína diana para bloquear su actividad. Sin embargo, muchos otros tipos de proteínas, como los factores de transcripción, carecen de tales sitios de unión, lo que ha obstaculizado los esfuerzos para diseñar fármacos contra estos objetivos tradicionalmente «no medicables».
Hace unos seis años, Ebert y sus colegas revelaron que un conocido fármaco para el mieloma múltiple, llamado lenalidomida, funciona como un degradador molecular del pegamento. En lugar de unirse directamente a sus objetivos, opera de manera más sigilosa, al reclutar una máquina molecular que marca las proteínas objetivo para su destrucción en la célula. Esta máquina, conocida como ubiquitina ligasa E3, une una pequeña proteína llamada ubiquitina a los objetivos desafortunados, que luego son degradados por el sistema de reciclaje de la célula.
Para identificar más degradadores moleculares del pegamento, el equipo de Ebert, dirigido por el coautor principal Mikolaj Slabicki, investigador postdoctoral en Broad y el Centro Alemán de Investigación del Cáncer en Heidelberg, estudió datos sobre más de 4500 medicamentos y compuestos de el centro de reutilización de medicamentos de Broad, una colección de compuestos que han demostrado ser seguros en humanos, incluidos muchos que están aprobados por la FDA. Los científicos analizaron estos datos disponibles públicamente para identificar los medicamentos que matan preferentemente las células cancerosas con niveles altos de ubiquitina ligasa E3.
«Siempre estábamos haciendo una lluvia de ideas en el laboratorio para descubrir cómo podemos encontrar más degradadores moleculares del pegamento», dijo Slabicki. «Fuimos increíblemente afortunados de tener acceso a conjuntos de datos tan grandes y sólidos. No habríamos hecho este descubrimiento sin el conjunto de datos generado en el Programa Broad Cancer».
Un camino para crear más
CR8 es un compuesto que se diseñó originalmente para inhibir las enzimas llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDK), que desempeñan un papel importante en el control del crecimiento celular. Los investigadores utilizaron su enfoque bioinformático para descubrir que la actividad de destrucción de células de CR8 se correlaciona con los niveles de un componente del complejo de ubiquitina ligasa E3 llamado DDB1.
El equipo descubrió que CR8 mata las células cancerosas al inducir la degradación de una proteína llamada ciclina K, que es un compañero de unión de algunas CDK, en particular CDK12. CR8 hace esto actuando como un pegamento molecular, uniendo CDK12-ciclina K y reclutando DDB1 y, posteriormente, otras partes del complejo de ubiquitina ligasa E3, lo que da como resultado el marcado de ciclina K para su degradación.
Colaboradores de El Instituto Friedrich Miescher, incluido el coautor principal Nicolas Thom y los coautores principales Zuzanna Kozicka y Georg Petzold, resolvieron la estructura cristalina de los componentes clave de este complejo proteico inducido por CR8, lo que reveló nuevos detalles moleculares sobre las interacciones entre todos los elementos pegados. partes.
Los equipos de Boston y Basilea observaron la actividad de un fármaco que es estructuralmente similar al CR8 y descubrieron que no conduce a la degradación de la ciclina K. La única diferencia estructural entre los dos compuestos es un resto químico solitario conocido como sustituyente piridilo, que sobresale. Este resto, concluyó el equipo, es suficiente para permitir que CR8 actúe como un degradador de pegamento molecular. El hallazgo sugiere que las modificaciones químicas de las partes de los inhibidores que miran hacia afuera podrían convertirlos en degradadores de pegamento molecular de una proteína objetivo determinada.
«Nuestros hallazgos sugieren que podemos diseñar estos compuestos nosotros mismos», dijo Ebert. «También es posible que ya existan muchos otros degradadores moleculares del pegamento, pero que no se hayan descubierto porque no se ha examinado la estabilidad de sus objetivos. Eso es realmente emocionante».
Explore más
Apuntar a las proteínas cancerosas para la degradación Más información: Mikoaj Sabicki et al. El inhibidor de CDK CR8 actúa como un degradador de pegamento molecular que agota la ciclina K, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2374-x Información de la revista: Nature
Proporcionado por Broad Institute of MIT y Harvard Cita: Los investigadores descubren un nuevo miembro de un nuevo fármaco family for ‘undroggable’ targets (4 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-member-drug-family-undruggable.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.