Revelado: Cómo el cáncer desarrolla resistencia al tratamiento
Daño al ADN acumulado por las células de cáncer de mama humano, en respuesta a agentes anticancerígenos específicos. La diversidad genética generada durante los procesos de reparación del ADN facilita la evolución adaptativa y el fracaso terapéutico. Crédito: Dra. Arcadi Cipponi
Las células cancerosas pueden activar vías de copia de ADN propensas a errores para adaptarse al tratamiento del cáncer, según reveló un estudio innovador publicado en la revista Science. Las bacterias utilizan el mismo proceso, denominado mutagénesis inducida por estrés, para desarrollar resistencia a los antibióticos.
Las células del cuerpo humano se dividen constantemente y cada vez necesitan copiar un código de ADN de tres mil millones de letras con alta precisión para garantizar la supervivencia celular. Los investigadores han descubierto que no ocurre lo mismo con los cánceres.
Un equipo dirigido por el profesor David Thomas del Instituto Garvan de Investigación Médica ha demostrado cómo una amplia gama de cánceres, incluidos el melanoma, el cáncer de páncreas, los sarcomas y los cáncer de mama, generan una gran cantidad de errores cuando copian su ADN cuando se exponen a tratamientos contra el cáncer, lo que lleva a la resistencia a los medicamentos.
«La resistencia al tratamiento es posiblemente el principal problema que enfrentan los pacientes con cánceres avanzados, para quienes incluso los tratamientos efectivos finalmente fallan. Hemos descubierto una estrategia de supervivencia fundamental que las células cancerosas usan para desarrollar resistencia, y que nos ha brindado nuevas estrategias terapéuticas posibles «, dice el profesor Thomas, líder del tema de investigación del cáncer de Garvan y director del Centro de Cáncer Kinghorn.
Resistencia al tratamiento del cáncer
La resistencia al tratamiento del cáncer afecta a cientos de miles de pacientes con cáncer cada año, lo que genera resultados devastadores para la salud, incluso para los tratamientos más avanzados.
Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que las células cancerosas acumulan variaciones genéticas que les permiten evadir el tratamiento. Pero cómo sucede esto y si el proceso podría orientarse para mejorar el tratamiento del cáncer ha sido difícil de determinar.
Los autores del estudio actual comenzaron a investigar los impulsores subyacentes de la resistencia al tratamiento mediante el análisis de muestras de biopsia de pacientes con cáncer, antes y después fueron tratados con terapias dirigidas contra el cáncer. Las terapias dirigidas bloquean el crecimiento del cáncer al interferir con las moléculas que se necesitan para el crecimiento del tumor y son un tratamiento común para muchas formas de cáncer.
Se sorprendieron al descubrir que las células cancerosas de los pacientes que habían recibido Las terapias dirigidas mostraron niveles mucho más altos de daño en el ADN que las muestras de pretratamiento, incluso cuando estos tratamientos no dañaron directamente el ADN. Además, los investigadores usaron la secuenciación del genoma completo para analizar cómo el tratamiento resultó en una evolución acelerada del genoma del cáncer.
«Nuestros experimentos revelaron que las células cancerosas expuestas a terapias dirigidas se someten a un proceso llamado mutagénesis inducida por estrés: generan genes aleatorios variación a una tasa mucho más alta que las células cancerosas no expuestas a medicamentos contra el cáncer», dice el primer autor, el Dr. Arcadi Cipponi.
«Este proceso es antiguo. Los organismos unicelulares, como las bacterias, usan el mismo proceso evolucionar cuando encuentran estrés en su entorno».
Estrategia de resistencia en dos pasos del cáncer
Para identificar los mecanismos que subyacen a la mutagénesis inducida por el estrés en las células cancerosas humanas, los investigadores llevaron a cabo una pantalla a gran escala para silenciar cada gen en las células cancerosas individualmente, buscando identificar las vías específicas que contribuyen a la resistencia a los medicamentos.
Cuando silenciaron el gen de la proteína sensora de estrés MTORa, descubrieron que las células cancerosas se detienen d creciendo, pero paradójicamente una evolución acelerada en presencia de un tratamiento contra el cáncer.
«MTOR es una proteína sensora que le dice a las células normales que dejen de crecer porque hay estrés en el medio ambiente. Pero descubrimos que, en presencia de un tratamiento contra el cáncer, la señalización de MTOR permitía que las células cancerosas cambiaran la expresión de genes involucrados en la reparación y replicación del ADN, por ejemplo, cambiando de polimerasas de alta fidelidad, las enzimas que copian el ADN, a la producción de polimerasas propensas a errores. polimerasas», dice el Dr. Cipponi. «Esto resultó en una mayor variación genética, lo que en última instancia alimentó la resistencia al tratamiento».
El cambio a la reparación y replicación del ADN de baja fidelidad fue temporal una vez que las células cancerosas adquirieron resistencia al tratamiento contra el cáncer. , reactivaron vías de alta fidelidad.
«La inestabilidad genómica en sí misma puede ser dañina para las células, razón por la cual algunas de nuestras quimioterapias y radiación terapéutica funcionan. Descubrimos que una vez que las células cancerosas habían desarrollado resistencia a un tratamiento, volvían a usar polimerasas de ADN de alta fidelidad para garantizar que las células que habían desarrollado resistencia al tratamiento pudieran sobrevivir», explica el Dr. Cipponi.
Nuevo enfoque para tratamientos contra el cáncer
Combinar la terapia convencional dirigida contra el cáncer con medicamentos que se dirigen a los mecanismos de reparación del ADN, dicen los investigadores, puede conducir a estrategias terapéuticas más efectivas.
Como prueba de principio, Los investigadores probaron una combinación de fármacos de este tipo en un modelo de ratón con cáncer de páncreas.Al combinar el tratamiento contra el cáncer palbociclib con rucaparib, un fármaco que se dirige selectivamente a las células con problemas de reparación del ADN, pudieron reducir el crecimiento del cáncer en casi un 60 % durante 30 días. en comparación con palbociclib solo.
«Nuestros hallazgos han abierto nuevas estrategias potenciales que previenen la mutagénesis inducida por el estrés en los cánceres o son más eficaces en los cánceres que ya han desarrollado resistencia», dice el profesor Thomas.
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Nuevos conocimientos sobre el mecanismo de resistencia a los fármacos contra el cáncer Más información: «La señalización de MTOR orquesta la mutagénesis inducida por el estrés, lo que facilita la evolución adaptativa en el cáncer» Science (2020). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.aau8768 Información de la revista: Science
Proporcionado por el Instituto Garvan de Investigación Médica Cita: Revelado: cómo el cáncer desarrolla resistencia al tratamiento (4 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-revealed-cancer-resistance-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.