Estiramiento de ADN repetitivo predispone a la esclerosis sistémica
Crédito: Universidad de Tsukuba
La esclerosis sistémica es un trastorno autoinmune que se caracteriza por el depósito excesivo de tejido conectivo en la piel, los pulmones, los riñones y los vasos, lo que da como resultado lesiones en los pulmones, el corazón y disfunción renal En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad de Tsukuba revelaron que los pacientes con tramos largos de secuencias repetidas de ADN, también llamado polimorfismo repetido de microsatélites, en el gen del factor de transcripción de integración 1 de la leucemia de Friend (FLI1) tienen más probabilidades de desarrollar esclerosis sistémica.
La esclerosis sistémica es una enfermedad intratable y, a partir de ahora, las terapias inmunosupresoras son una de las pocas opciones para limitar su progresión. Hasta la fecha, se han identificado varios genes como contribuyentes potenciales al desarrollo de la esclerosis sistémica a través de estudios de asociación del genoma completo (GWAS), mediante los cuales se comparan variantes genéticas en diferentes individuos para ver si están asociadas con la enfermedad. Sin embargo, los genes identificados a través de GWAS se comparten entre varias enfermedades autoinmunes y, por lo tanto, no parecen explicar directamente los mecanismos moleculares que conducen a los depósitos de tejido conectivo en el patrón observado en la esclerosis sistémica.
«Queríamos ir específicamente tras FLI1 que se ha demostrado que se produce en menor medida en la piel lesionada de pacientes con esclerosis sistémica. Pensamos que la regulación a la baja de FLI1 puede ser un desencadenante de la esclerosis sistémica», dice el autor correspondiente del estudio, el profesor Naoyuki Tsuchiya. «Curiosamente, el gen que codifica para FLI1 contiene una región de microsatélites, y se sabe que las repeticiones extendidas de microsatélites dan como resultado una expresión reducida de FLI1. Presumimos que los pacientes con esclerosis sistémica también pueden tener estas repeticiones extendidas de ADN en el gen FLI1».
Para lograr su objetivo, los investigadores recolectaron ADN de 639 pacientes con esclerosis sistémica y 851 pacientes sanos y observaron específicamente la longitud de las repeticiones de las bases de ADN GA (guanina adenina) que forman la región del microsatélite en el gen FLI1. Los investigadores investigaron el ADN para determinar el número de repeticiones GA más allá del cual aumenta significativamente la probabilidad de desarrollar esclerosis sistémica y encontraron que este valor es 22. Sobre la base de este hallazgo, los investigadores definieron un gen FLI1 con más de 22 repeticiones como un alelo L (largo) y con menos de 21 como un alelo S (corto).
«Nuestros resultados muestran una asociación entre las repeticiones GA sobre 22 en el gen FLI1 y la esclerosis sistémica», dice el autor principal de el estudio Keita Yamashita. «A continuación, queríamos observar más de cerca las características clínicas de los pacientes con esclerosis sistémica con alelos FLI1 L».
Los investigadores encontraron que los alelos FLI1 L aumentaron significativamente en pacientes con una puntuación de grosor total de la piel de Rodnan modificada. (mRSS) superior a 10 en comparación con aquellos con una puntuación inferior a 10. El mRSS es una medida del grosor de la piel y se utiliza con frecuencia para cuantificar la extensión del depósito de tejido conectivo en la piel de los pacientes con esclerosis sistémica. Luego, los investigadores encontraron que los niveles de ARNm de FLI1 se redujeron en pacientes con esclerosis sistémica en comparación con los controles sanos, y se redujeron aún más en los controles sanos con alelos FLI1 L en comparación con los controles sanos con alelos FLI1 S, lo que demuestra que las repeticiones largas de GA pueden interrumpir la producción de FLI1.
«Estos son resultados sorprendentes que muestran cómo los alelos repetidos extendidos de los microsatélites FLI1 GA pueden afectar la expresión de FLI1 y el desarrollo de la esclerosis sistémica. Nuestros resultados brindan una visión novedosa de la patogenia de la esclerosis sistémica, así como en la relevancia de los polimorfismos de microsatélites en las enfermedades humanas», dice el profesor Tsuchiya.
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El equipo define los mecanismos de acción de una anomalía genética clave en el sarcoma de Ewing Más información: Keita Yamashita et al. Asociación de polimorfismo de microsatélite funcional (GA)n en el gen FLI1 con susceptibilidad a la esclerosis sistémica humana, Reumatología (2020). DOI: 10.1093/rheumatology/keaa306 Información de la revista: Rheumatology
Proporcionado por la Universidad de Tsukuba Cita: Los tramos de ADN repetitivo predisponen a la esclerosis sistémica (2020, 31 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-dna-predispose-sclerosis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.