Reingeniería de anticuerpos para COVID-19

Modelo estructural de infección por SARS-CoV-2. Este modelo estructural fue construido con UCSF Chimera usando computadoras de alto rendimiento (Bridges Large y Frontera). El modelo muestra 16 virus, con las proteínas de punta en verde (PDB ID: 6VSB) y una membrana de bicapa lipídica real, con dímeros de ACE2 en magenta. Todas estas estructuras están en resolución atómica. La longitud de la membrana es de aproximadamente 1 micrómetro. Crédito: Victor Padilla-Sanchez, Universidad Católica de América

Con millones de casos de COVID-19 informados en todo el mundo, las personas recurren a pruebas de anticuerpos para averiguar si han estado expuestas al coronavirus que causa la enfermedad. Pero, ¿qué son los anticuerpos? ¿Por qué son importantes? Si los tenemos, ¿somos inmunes al COVID-19? Y si no, ¿Pórque no?

Las pruebas de anticuerpos buscan la presencia de anticuerpos, que son proteínas específicas producidas en respuesta a infecciones. Los anticuerpos son específicos de la enfermedad. Por ejemplo, los anticuerpos contra el sarampión lo protegerán de contraer sarampión si se vuelve a exponer, pero no lo protegerán de contraer paperas si se expone a las paperas.

«Los anticuerpos son importantes porque previenen infección y curar a los pacientes afectados por enfermedades», dijo Víctor Padilla-Sánchez, investigador de la Universidad Católica de América en Washington DC «Si tenemos anticuerpos, somos inmunes a la enfermedad, mientras estén en su sistema, usted está protegido . Si no tiene anticuerpos, la infección continúa y la pandemia continúa».

Esta forma de protección basada en anticuerpos extraños se denomina inmunidad pasivainmunidad a corto plazo que se brinda cuando a una persona se le administran anticuerpos contra un enfermedad en lugar de producir estos anticuerpos a través de su propio sistema inmunitario.

«Estamos en los pasos iniciales de esto ahora, y aquí es donde espero que mi trabajo pueda ayudar», dijo Padilla-Sánchez. Padilla-Sanchez se especializa en virus. Específicamente, utiliza modelos informáticos para comprender la estructura de los virus a nivel molecular y utiliza esta información para tratar de averiguar cómo funciona el virus.

El síndrome respiratorio agudo severo (SARS) fue la primera nueva enfermedad infecciosa identificado en el siglo XXI. Esta enfermedad respiratoria se originó en la provincia china de Guangdong en noviembre de 2002. La Organización Mundial de la Salud identificó este nuevo coronavirus (SARS-CoV) como el agente que provocó el brote.

Ahora estamos en medio de otro nuevo coronavirus (SARS-CoV-2), que surgió en Wuhan, China en 2019. COVID-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, se ha convertido en una pandemia de rápida propagación que ha llegado a la mayoría de los países del mundo. Hasta julio de 2020, COVID-19 ha infectado a más de 15,5 millones de personas en todo el mundo con más de 630 000 muertes.

Análisis estructural de la glicoproteína de punta del SARS-CoV. En A, la proteína de punta del SARS-CoV (PDB ID: 6ACG) se muestra unida a ACE2 (marrón) y al anticuerpo 80R (cian), superpuestos en el mismo sitio de unión. En B, la proteína de pico se muestra unida solo al anticuerpo 80R (ID de PDB: 2GHW), con el modelo estructural del RBD de la proteína de pico de SARS-CoV-2 (magenta) que contiene los bucles que faltan. Este modelo de homología sirvió como base para los experimentos de acoplamiento. En C se muestra una espiga coloreada por subunidades y mostrando los glicanos. Solo hay dos glicanos posibles en la región RBD en 331 y 343 y ninguno de estos sitios afecta la unión de 80R. Crédito: Victor Padilla-Sanchez, Investigador, Universidad Católica de América

Hasta la fecha, no hay vacunas ni terapias para combatir la enfermedad.

Dado que ambas enfermedades (SARS-CoV y SARS-CoV -2) comparten la misma proteína espiga, la clave de entrada que permite que el virus entre en las células humanas, la idea de Padilla-Sánchez era tomar los anticuerpos encontrados en el primer brote en 200280R y m396 y rediseñarlos para que se adaptaran al virus COVID-19 actual.

Un estudio de junio de 2020 en la revista en línea Research Ideas and Outcomes describe los esfuerzos de Padilla-Sanchez para resolver este problema mediante simulación por computadora. Descubrió que las diferencias de secuencia evitan que 80R y m396 se unan a la COVID-19.

«Comprender por qué 80R y m396 no se unieron a la proteína espiga del SARS-CoV-2 podría allanar el camino para diseñar nuevos anticuerpos que son efectivos», dijo Padilla-Sánchez. «Las versiones mutadas de los anticuerpos 80r y m396 se pueden producir y administrar como terapia para combatir la enfermedad y prevenir la infección».

Sus experimentos de acoplamiento mostraron que las sustituciones de aminoácidos en 80R y m396 deberían aumentar las interacciones de unión entre los anticuerpos y el SARS-CoV-2, proporcionando nuevos anticuerpos para neutralizar el virus.

«Ahora, necesito probarlo en el laboratorio», dijo.

Para su investigación , Padilla-Sánchez se basó en los recursos de supercomputación asignados a través del Extreme Science and Engineering Discovery Environment (XSEDE). XSEDE es un sistema virtual único financiado por la Fundación Nacional de Ciencias que utilizan los científicos para compartir de forma interactiva recursos informáticos, datos y experiencia.

Interfaz de acoplamiento entre el anticuerpo 80R modificado y el RBD de la proteína espiga del SARS-CoV-2. El modelo muestra la interfaz estructural con el anticuerpo 80R arriba y el RBD debajo. Las siete sustituciones en 80R se muestran en magenta y los residuos de RBD se muestran en cian. Observe cómo las sustituciones en 80R permiten nuevas interacciones aromático-aromáticas que mejoran la unión al RBD y no están presentes en el 80R de tipo salvaje. E484 se muestra apuntando hacia la hebra beta de 80R y, por lo tanto, se introdujo una sustitución de glicina para evitar choques. Crédito: Victor Padilla-Sanchez, investigador, Universidad Católica de América

Los sistemas Stampede2 y Bridges asignados por XSEDE en el Centro de Computación Avanzada de Texas (TACC) y el Centro de Supercomputadoras de Pittsburgh respaldaron los experimentos de acoplamiento, ensamblajes macromoleculares y análisis y visualización.

«Los recursos de XSEDE fueron esenciales para esta investigación», dijo Padilla-Sánchez.

Realizó los experimentos de acoplamiento en Stampede2 utilizando el paquete de software Rosetta, que incluye algoritmos para modelado computacional y análisis de estructuras de proteínas. El software une virtualmente las proteínas y luego proporciona una puntuación para cada experimento de unión. «Si encuentra una buena posición de acoplamiento, entonces puede recomendar que este nuevo anticuerpo mutado entre en producción».

La supercomputadora Frontera de TACC, la octava supercomputadora más poderosa del mundo y la supercomputadora más rápida en un campus universitario, también brindó una ayuda vital a Padilla-Sánchez. Usó el software Chimera en Frontera para generar visualizaciones de resolución extremadamente alta. A partir de ahí, transfirió el trabajo a Bridges debido a sus grandes nodos de memoria.

«Frontera tiene un gran rendimiento al importar una gran cantidad de grandes datos. Por lo general, solo podemos observar las interacciones de proteínas, pero con Frontera y Bridges, pudimos estudiar procesos de infección completos en la computadora», dijo. Los hallazgos de Padilla-Sánchez se probarán en un laboratorio húmedo. Una vez completada con éxito esa etapa, su trabajo puede pasar a ensayos en humanos.

Actualmente, varios laboratorios de todo el mundo ya están probando vacunas.

«Si no encontramos una vacuna a corto plazo todavía tenemos inmunidad pasiva, que puede prevenir la infección durante varios meses siempre que tenga los anticuerpos», dijo Padilla-Sánchez. «Por supuesto, una vacuna es el mejor resultado. Sin embargo, la inmunidad pasiva puede ser una vía rápida para brindar alivio a la pandemia».

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¿Soy inmune al COVID-19 si tengo anticuerpos? Más información: Víctor Padilla-Sanchez, Análisis in silico de la glicoproteína de punta del SARS-CoV-2 e información sobre la unión de anticuerpos, Ideas y resultados de investigación (2020). DOI: 10.3897/rio.6.e55281 Proporcionado por la Universidad de Texas en Austin Cita: Reingeniería de anticuerpos para COVID-19 (2020, 30 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress. com/news/2020-07-re-engineering-antibodies-covid-.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.