Investigadores desenredan la interacción de proteínas implicada en el síndrome de Down y el Alzheimer
Los potentes espectrómetros biomoleculares de RMN de la Universidad de Arizona han permitido a los científicos obtener detalles moleculares de la interacción entre RCAN1 y la calcineurina, dos proteínas implicadas durante mucho tiempo en el síndrome de Down y el Alzheimer enfermedad. Crédito: Universidad de Arizona
Desde el movimiento de un dedo hasta la creación de una memoria, las acciones del cuerpo humano requieren el concierto armonioso de las interacciones de las proteínas. Un sistema de controles y equilibrios garantiza la coordinación adecuada de las biomoléculas, pero cuando la balanza se inclina, las relaciones moleculares desequilibradas pueden provocar trastornos y enfermedades. Descubrir cómo las proteínas interactúan entre sí en condiciones ideales es fundamental para comprender lo que sale mal en los estados de enfermedad y para informar nuevas estrategias de prevención y tratamiento.
Wolfgang Peti, profesor del Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad de Arizona, ha estado investigando la interacción entre dos proteínas implicadas en el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer durante casi 10 años. Las limitaciones tecnológicas del pasado han impedido que los investigadores determinen la relación física precisa entre las dos proteínas. Peti se asoció con Rebecca Page, profesora y directora asociada interina de investigación y asuntos de la facultad en el Departamento de Química y Bioquímica, para abordar la pregunta de investigación a través de un nuevo enfoque.
«Tuvimos que desarrollar una tecnología híbrida que combina dos poderosas técnicas químicas para poder obtener las estructuras de estas proteínas que nos ayudarían a comprender su interacción», dijo Peti.
Los hallazgos de los investigadores, publicados en Science Advances, brindan una base para mejorar entender y tratar varios trastornos neurológicos.
La calcineurina, o CN, es un regulador clave de varios procesos biológicos, incluido el desarrollo humano. La sobreinhibición de esta proteína juega un papel crítico en el fenotipo del síndrome de Down, un trastorno genético causado por un evento anormal durante el desarrollo que resulta en un cromosoma 21 extra.
Se sabe desde hace casi 20 años que otra proteína, RCAN1, normalmente inhibe CN para mantener el equilibrio en el cuerpo. Debido a que RCAN1 está codificado por un gen en el cromosoma 21, los pacientes con síndrome de Down tienen niveles elevados de RCAN1, lo que altera el equilibrio y conduce a una inhibición excesiva de CN.
Según el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, muchos a las personas con síndrome de Down se les diagnostica la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano a los 40 años, y un estudio publicado en Archives of Neurology, ahora JAMA Neurology, encontró que casi las tres cuartas partes de las personas con síndrome de Down habían desarrollado demencia a los 60 años. RCAN1 es también hiperactiva en esta enfermedad neurodegenerativa.
Los investigadores sabían que una relación desequilibrada entre CN y RCAN1 tiene profundas consecuencias en el cerebro, pero anteriormente se desconocía cómo RCAN1 interactúa íntimamente con CN y lo regula. Debido a que la estructura de una proteína determina su función, Peti necesitaba obtener una «imagen molecular» de las dos proteínas para comprender el mecanismo por el cual RCAN1 inhibe la CN.
Para lograr este objetivo, el equipo utilizó dos técnicas: cristalografía y espectroscopia de resonancia magnética nuclear. A través de la cristalografía, se pueden determinar las estructuras de las proteínas estudiando la disposición fundamental de sus componentes más básicos, átomos en sólidos cristalinos. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear es una técnica que se utiliza a menudo para determinar el contenido y la pureza de una muestra, así como una estructura molecular.
Otros grupos habían utilizado estos métodos de forma individual en el pasado, pero no habían tenido éxito en la determinación de la interacción multifacética entre las dos proteínas porque los métodos por sí mismos no proporcionaron la resolución adecuada para hacerlo. Peti y Page se dieron cuenta de que las dos técnicas debían combinarse en una tecnología híbrida para obtener la estructura detallada y elusiva.
«No somos el primer grupo en estudiar (la interacción) estructuralmente», dijo Page. «Realmente requirió una combinación de métodos para llegar a nuestro nivel de comprensión de cómo funciona realmente».
Peti y Page, ambos miembros del Instituto BIO5 de la universidad, dan gran parte del crédito al asistente el científico investigador Yang Li, a quien Page llamó una «potencia invaluable» que hizo posible el descubrimiento.
«Realmente ha sido un tour-de-force. Se requirió una gran cantidad de esfuerzo para realmente desenredar cómo estas proteínas «, dijo Page.
La combinación novedosa de técnicas químicas avanzadas requería un programa computacional sofisticado que pudiera combinar datos complejos de ambos métodos en una estructura cohesiva. Eso provocó una colaboración con Charles Schwieters en los Institutos Nacionales de Salud. Usando el software de computadora Xplor-NIH de Schwieters, Peti y Page fusionaron sus enfoques en una tecnología híbrida que sería capaz de determinar la interacción precisa de RCAN1 y CN.
El grupo encontró que RCAN1 inhibe CN al afectar su capacidad de enviar señales a otras proteínas y bloqueando el sitio activo así como los sitios de reclutamiento de sustrato de la proteína. Al inhibir la actividad de CN de dos maneras diferentes, RCAN1 evita de manera efectiva que CN respalde el desarrollo y la función cognitiva adecuados. Esta interacción también ayuda a explicar cómo la hiperactividad de RCAN1 contribuye al síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer.
Con esta nueva información, los investigadores ahora pueden desarrollar medicamentos dirigidos para interrumpir la interacción desequilibrada entre RCAN1 y CN.
«Tenemos la esperanza de que los hallazgos de este estudio informen sobre nuevas terapias para tratar o prevenir por completo estos trastornos neurológicos», dijo Peti.
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Gran descubrimiento en la genética del síndrome de Down Más información: Yang Li et al. La estructura del complejo RCAN1:CN explica la inhibición y el reclutamiento de sustrato por la calcineurina, Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.aba3681 Información de la revista: Science Advances , Archives of Neurology
Proporcionado por la Universidad de Arizona Cita: Los investigadores desenredan la interacción de proteínas implicada en el síndrome de Down y Alzheimer (2020, 29 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-detangle-protein-interaction-implicated-syndrome.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.