Llevando terapia génica al cerebro
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Una mutación genética aislada puede causar un trastorno que cambia la vida con efectos en múltiples sistemas del cuerpo. Las enfermedades de almacenamiento lisosomal, por ejemplo, de las cuales hay docenas, surgen debido a mutaciones únicas que afectan la producción de enzimas críticas requeridas para metabolizar moléculas grandes en las células. Estos trastornos afectan a múltiples órganos, entre los que destaca el cerebro, provocando una discapacidad intelectual de diversos grados.
La terapia génica promete abordar estas afecciones, pero el propio mecanismo de protección del cerebro, la barrera hematoencefálica, ha sido un desafío formidable para los investigadores que trabajan para desarrollar una.
En un nuevo estudio publicado en la revista Brain, un equipo dirigido por John H. Wolfe, investigador de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn y la Escuela de Medicina Perelman y el Hospital Infantil de Filadelfia, aplicó con éxito una plataforma de terapia génica para corregir por completo los defectos cerebrales en un modelo animal grande de una enfermedad genética humana .
«Este es el primer ejemplo de un mamífero de cerebro grande con una enfermedad genética humana de buena fe que tiene discapacidad intelectual como parte del síndrome humano donde hemos podido corregir la bioquímica y las lesiones patológicas en todo el cerebro», dice Wolfe.
Wolfe ha trabajado en modelos de enfermedades genéticas humanas que afectan al cerebro durante muchos años. Con la terapia génica, se usa un vehículo de administración, típicamente un vector viral, para proporcionar la versión normal de un gen mutado para corregir una condición. Wolfe y otros científicos que trabajan en esta área han logrado avances constantes para tratar enfermedades neurogenéticas en roedores. Sin embargo, aplicar el mismo tratamiento al cerebro mucho más grande de los mamíferos superiores solo ha podido producir correcciones parciales.
«Ha habido mucho entusiasmo durante los últimos 10 años más o menos sobre la posibilidad de inyectar vectores específicos en la sangre y entrar en el cerebro», dice Wolfe. «Cruzan la barrera hematoencefálica». Uno de estos tratamientos con distribución restringida ha resultado eficaz en el tratamiento de una enfermedad que afecta principalmente a la médula espinal.
Y aunque los científicos han demostrado que estas terapias pueden revertir la patología en los cerebros de los ratones, ha sido difícil juzgar qué efecto tendría en los pacientes, ya que los cerebros de los roedores tienen una corteza cerebral mucho más pequeña que la de los mamíferos más grandes. , como los humanos.
En el estudio actual, el equipo usó un modelo animal con un cerebro más similar al de los humanos, los gatos, para evaluar la efectividad de una terapia de corrección de genes para un tipo de enfermedad de almacenamiento lisosomal: una condición llamada alfa -manosidosis, que ocurre de forma natural en los gatos y resulta de una copia mutada del gen de la alfa-manosidasa.
Después de haber refinado la técnica de administración de genes durante muchos años de trabajo, los investigadores seleccionaron un vector específico que mostraron , en ratones, fue capaz de cruzar la barrera hematoencefálica para llegar a sitios en todo el cerebro.
A continuación, administraron el vector, que contenía un gen informador, a gatos normales. Varias semanas después, pudieron encontrar evidencia de que el gen corregido se había distribuido a varias partes del cerebro, incluida la corteza cerebral, el hipocampo y el cerebro medio.
Finalmente, el equipo de investigación evaluó la terapia en gatos con alfa-manosidosis, usando una dosis baja o alta del vector. Inyectaron la terapia en la arteria carótida, para que fuera directamente al cerebro antes de viajar a otras partes del cuerpo. En comparación con los gatos no tratados, los animales tratados tuvieron una aparición significativamente más tardía de ciertos síntomas neurológicos y una esperanza de vida más larga; los que recibieron la dosis más alta del vector administrado a través de la arteria carótida vivieron más tiempo.
«Es un gran avance», dice Wolfe. «Nadie ha sido capaz de tratar el cerebro completo de un animal de cerebro grande antes. Tenemos la esperanza de que esto se traduzca en un uso clínico en humanos».
Wolfe advierte, sin embargo, que los hallazgos no equivalen a una cura.
«Estas fueron mejoras significativas, pero solo fueron mejoras en una condición grave», dice Wolfe. «Los gatos no se curaron y no sabemos qué impacto tiene esto en la capacidad mental. Sin embargo, dado que la patología se encuentra en todo el cerebro, se cree que será necesaria una corrección completa».
Como la alfa-manosidosis es una enfermedad que comienza en la niñez y no tiene cura, sin embargo, cualquier mejora que disminuya la gravedad de los síntomas es bienvenida. El enfoque que desarrollaron los investigadores puede emplearse potencialmente para tratar muchas otras enfermedades que afectan a todo el sistema nervioso central.
En el trabajo futuro, Wolfe y sus colaboradores esperan perfeccionar sus métodos para lograr los mismos resultados con una dosis más baja, haciendo que un tratamiento efectivo sea más seguro y asequible. Y seguirán trabajando para comprender los detalles de por qué funciona su tratamiento, incluido precisamente cómo viaja el vector a través del cerebro, una línea de investigación que podría arrojar luz sobre estrategias adicionales para abordar estos graves trastornos.
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La terapia de reemplazo de genes ofrece una opción de tratamiento viable para enfermedades mortales Más información: Sea Young Yoon et al. Corrección global del SNC en un gran modelo cerebral de alfa-manosidosis humana mediante terapia génica intravascular, Brain (2020). DOI: 10.1093/brain/awaa161 Información de la revista: Cerebro
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: Llevar la terapia génica al cerebro (29 de julio de 2020) consultado el 31 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-gene-therapy-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.