Talbot ayuda a identificar el gen muscular que, cuando se altera, causa enfermedad articular
La artrogriposis distal (DA) puede hacer que los dedos se doblen desde el nacimiento. La radiografía muestra la mano de un bebé con DA debido a una variante MYLPF. Crédito: Revista Americana de Genética Humana.
Jared Talbot es parte de un equipo de investigación internacional de 32 miembros que identificó un gen que, cuando se altera, puede causar dedos de manos y pies doblados, pie zambo, escoliosis y baja estatura.
El equipo descubrió que la pérdida parcial del gen que codifica la proteína MYLPF (cadena ligera de miosina, fosforilable, músculo esquelético rápido) da como resultado un trastorno llamado artrogriposis distal (DA) que está presente al nacer.
23 de julio , The American Journal of Human Genetics (AJHG) publicó el artículo del equipo «Las mutaciones en MYLPF causan una nueva amioplasia segmentaria que se manifiesta como artrogriposis distal» que detalla los hallazgos. En mayo, el servicio de distribución y en línea gratuito bioRxiva también publicó una versión preliminar del artículo.
Talbot, profesor asistente en la Facultad de Biología y Ecología de la Universidad de Maine, es el segundo autor del estudio. Contribuyó igualmente con Jessica Chong, la primera autora y profesora asistente de genética humana en la Universidad de Washington.
El descubrimiento tiene varias implicaciones emocionantes.
«Antes de que una enfermedad pueda tratarse de manera efectiva, es necesario entender su causa», dice Talbot. «En este momento, la DA se trata mediante cirugía, que a menudo tiene que repetirse varias veces a lo largo de la vida. Si comprendemos mejor la enfermedad, podremos descubrir formas más duraderas y menos invasivas de tratarla».
En términos más generales, el avance se suma al conocimiento de los científicos sobre cómo la formación muscular prenatal afecta la salud a lo largo de la vida, dice.
Chong comenzó el proyecto mientras trabajaba con el Dr. Michael J. Bamshad en la Universidad. de la División de Medicina Genética de Washington. Identificaron los casos iniciales y dirigieron un equipo internacional que, hasta el momento, ha identificado mutaciones de MYLPF en 19 personas con DA en ocho familias.
Sus resultados también podrían brindar información sobre las artrogriposidades, que ocurren en aproximadamente 1 de cada 3.000 nacimientos. Las artrogripos son un grupo más grande de afecciones caracterizadas por múltiples contracturas articulares al nacer, incluso en los hombros, las caderas y las rodillas. El tipo más común de artrogriposis es la amioplasia, que implica la pérdida de masa muscular.
«Esperamos que nuestros hallazgos puedan ayudar a arrojar luz sobre las posibles causas genéticas de la amioplasia, porque hasta la fecha, la etiología de la mayoría de los casos de amioplasia permanece desconocido», dice Chong.
Chong y Bamshad también supieron de una persona con DA que no tenía músculo en uno de sus pies, lo que indica que puede haber más similitud de lo que se pensaba anteriormente entre la DA y la amioplasia.
Bamshad y Chong se pusieron en contacto con Talbot, que estudia el mismo gen en embriones de pez cebra.
El pez cebra tiene una estructura genética similar a la de los humanos. Comparten el 70% de los genes con las personas y el 84% de los genes que se sabe que están asociados con enfermedades humanas tienen una contraparte de pez cebra. El desarrollo del músculo del pez cebra también refleja el de las personas y sus embriones crecen rápidamente y son transparentes.
La función deteriorada del gen mylpf también afecta las extremidades del pez cebra, causando parálisis de las aletas. Crédito: Revista Americana de Genética Humana.
Talbot investigó cómo el desarrollo muscular se ve afectado por la pérdida de la función de este gen, para comprender el «por qué» detrás de los hallazgos humanos. Comenzó a trabajar en MYLPF mientras realizaba un posdoctorado en el laboratorio de la Dra. Sharon Amacher en la Universidad Estatal de Ohio.
Allí, fue mentor de Emily Teets, quien estudió la función MYLPF como parte de su tesis de licenciatura. Generaron mutaciones que eliminan uno de los dos genes MYLPF del pez cebra, llamado mylpfa, y descubrieron que este gen es necesario para la estructura y función muscular normal.
El otoño pasado, Talbot comenzó a investigar en UMaine, donde utiliza el pez cebra para investigar la formación muscular y modelar esta enfermedad muscular humana.
«La proteína MYLPF actúa en el músculo. Creemos que la proteína torcida las articulaciones de DA surgen debido a la reducción de la función muscular cuando esas articulaciones se están formando en el útero», dice.
«No podemos estudiar la fuerza muscular de las personas antes de nacer, pero podemos estudiar el pez cebra en su desarrollo temprano y usar estos peces para modelar lo que sucede en las personas».
Talbot descubrió que el pez cebra con mylpfa noqueado tenía una parálisis completa en la aleta pectoral y una fuerza muscular general reducida.
Además, él y Teets descubrieron que el músculo eventualmente degeneraba en el pez cebra. Esto, dice, sugiere que parte de la pérdida muscular que experimentan las personas con DA puede deberse a la degeneración en el útero.
Talbot usó modelos de proteínas para comprender por qué algunas de las mutaciones específicas que se encuentran en los humanos tienen una herencia dominante (donde una copia de una mutación puede causar una enfermedad) y otras mutaciones tienen herencia recesiva (donde se deben mutar dos copias para que ocurra una enfermedad).
Descubrió que las mutaciones dominantes son causadas por cambios en partes de la proteína que contactan directamente con otra proteína llamada miosina, que es la proteína motora que contrae los músculos.
Y, trabajando con David Warshaw de la Universidad de Vermont, demostraron que la función de la miosina se reduce en el modelo DA del pez cebra.
Juntos, estos hallazgos en peces y humanos muestran que las mutaciones de MYLPF causan una enfermedad, DA, y ofrecen información sobre cómo y por qué esa enfermedad surge antes del nacimiento.
«He investigado varios modelos de enfermedades, pero esta fue la primera vez que pude ofrecer información de un organismo modelo al mismo tiempo que se investigaba la función del gen». conectado a una condición humana», dice Talbot.
«Nuestro estudio de ciencia básica se combinó maravillosamente con los hallazgos clínicos para contar una historia cohesiva que fue enriquecida por todos los involucrados».
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El pez cebra mutante ayuda a explicar la causa de un raro trastorno degenerativo de los músculos Más información: Jessica X. Chong et al. Las mutaciones en MYLPF causan una nueva amioplasia segmentaria que se manifiesta como artrogriposis distal, (2020). DOI: 10.1101/2020.05.06.071555
Jessica X. Chong et al, Las mutaciones en MYLPF causan una nueva amioplasia segmentaria que se manifiesta como artrogriposis distal, The American Journal of Human Genetics (2020). DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.06.014 Información de la revista: American Journal of Human Genetics