COVID-19: Estrategia antiviral con doble efecto
La proteasa PLpro del Sars-CoV-2 juega un papel central en el ciclo de vida viral. Al escindir también las proteínas de las células infectadas, PLpro interfiere con la respuesta inmunitaria innata del huésped. La inhibición de PLpro fomenta la respuesta del interferón antiviral y reduce la replicación viral en las células infectadas. Crédito: Donghyuk ShinDonghyuk Shin, miembro de Max Planck, MPI de biofísica, Nature 2020
Cuando el virus SARS-CoV-2 penetra en las células humanas, permite que la célula huésped humana produzca proteínas para él. Una de estas proteínas virales, llamada PLpro, es esencial para la replicación y rápida propagación del virus. Un equipo internacional de investigadores dirigido por la Universidad Goethe, el Hospital Universitario de Frankfurt y el Instituto Max Planck de Biofísica ha descubierto ahora que la inhibición farmacológica de esta enzima viral no solo bloquea la replicación del virus, sino que también fortalece la respuesta inmune antiviral al mismo tiempo.
En caso de infección, el virus SARS-CoV-2 debe superar varios mecanismos de defensa del cuerpo humano, incluida su defensa inmunitaria no específica o innata. Durante este proceso, las células del cuerpo infectadas liberan sustancias mensajeras conocidas como interferones tipo 1. Estos atraen a las células asesinas naturales, que matan a las células infectadas.
Una de las razones por las que el virus SARS-CoV-2 tiene tanto éxito y, por lo tanto, es peligroso es que puede suprimir la respuesta inmunitaria no específica. Además, permite que la célula humana produzca la proteína viral PLpro (proteasa similar a la papaína). PLpro tiene dos funciones: juega un papel en la maduración y liberación de nuevas partículas virales, y suprime el desarrollo de interferones tipo 1. Los investigadores alemanes y holandeses ahora han podido monitorear estos procesos en experimentos de cultivo celular. Además, si bloqueaban PLpro, se inhibía la producción de virus y al mismo tiempo se fortalecía la respuesta inmune innata de las células humanas. Los cálculos de dinámica molecular de Laura Schulz y Ahmad Reza Mehdipour en el Instituto Max Planck de Biofísica y el Centro de Computación y Datos Max Planck en Garching han hecho una contribución importante para dilucidar el mecanismo subyacente y comprender mejor la unión del inhibidor.
Estrategia terapéutica prometedora
Ivan iki explica: «Usamos el compuesto GRL-0617, un inhibidor no covalente de PLpro, y examinamos su modo de acción muy de cerca en términos de bioquímica, estructura y función. Llegamos a la conclusión de que la inhibición de PLpro es una estrategia terapéutica de doble efecto muy prometedora contra la COVID-19. El desarrollo adicional de clases de sustancias inhibidoras de PLpro para su uso en ensayos clínicos es ahora un desafío clave para este enfoque terapéutico».
Otro hallazgo importante de este trabajo es que la proteína viral PLpro del SARS-CoV-2 escinde ISG-15 (gen 15 estimulado por interferón) de proteínas celulares con un nivel de actividad más alto que el equivalente del SARS. cuaresma, lo que conduce a una mayor inhibición de la producción de interferón tipo I. Esto concuerda con observaciones clínicas recientes que muestran que COVID-19 exhibe una respuesta de interferón reducida en comparación con otros virus respiratorios como la influenza y el SARS.
Para comprender en detalle cómo la inhibición de PLpro detiene el virus, los investigadores en Fráncfort, Múnich, Maguncia, Friburgo y Leiden han trabajado en estrecha colaboración y aunado sus conocimientos bioquímicos, estructurales, informáticos y virológicos.
Sandra Ciesek, directora del Instituto de Virología Médica del Hospital Universitario de Fráncfort, explica que el La proteasa similar a la papaína es un objetivo antiviral extremadamente atractivo para ella como médica porque su inhibición sería un «doble golpe» contra el SARS-CoV-2. Destaca la excelente colaboración entre los institutos: «Especialmente cuando se investiga un nuevo cuadro clínico, todos se benefician de la colaboración interdisciplinaria, así como de diferentes experiencias y puntos de vista». Gerhard Hummer, del Instituto Max Planck de Biofísica, agrega: «Este trabajo es el resultado de una amplia colaboración. Bajo circunstancias difíciles en el pico de la primera ola de COVID-19, muchos investigadores aquí descubrieron cómo el virus interfiere con nuestra respuesta inmune. y al mismo tiempo identificó posibles enfoques terapéuticos en forma de inhibidor».
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Camino prometedor encontrado para la terapia COVID-19 Más información: Donghyuk Shin et al. La inhibición de la proteasa PLpro similar a la papaína bloquea la propagación del SARS-CoV-2 y promueve la inmunidad antiviral (2020). DOI: 10.21203/rs.3.rs-27134/v1
Donghyuk Shin et al, La proteasa similar a la papaína regula la propagación viral del SARS-CoV-2 y la inmunidad innata, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2601-5