Nuevo candidato a fármaco para la diabetes muestra propiedades prometedoras en islotes humanos y modelos de ratón
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La Universidad de Alabama en Birmingham y Southern Research han descubierto un nuevo candidato a fármaco que ofrece un gran avance en el tratamiento de la diabetes.
Probado en islotes pancreáticos humanos y de ratón aislados, cultivos de células de ratón y rata y modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2, el fármaco experimental mejoró significativamente cuatro características perjudiciales de la diabetes: hiperglucemia, conocida como nivel alto de azúcar en la sangre; hiperglucagonemia, elevación de la hormona glucagón que contrarresta los efectos de la insulina, promueve la producción de glucosa y aumenta la glucosa en sangre; producción excesiva de glucosa por el hígado; e hígado graso, conocido como esteatosis hepática.
El candidato a fármaco SRI-37330 es una molécula pequeña no tóxica que rescató eficazmente a los ratones de la diabetes inducida por la estreptozotocina y la obesidad y mejoró la homeostasis de la glucosa.
Un estudio publicado en la revista Cell Metabolism describe las potentes propiedades antidiabéticas de este compuesto químico de nuevo diseño. Los investigadores, dirigidos por Anath Shalev, MD, directora del Centro Integral de Diabetes de la UAB, dijeron que «en comparación con las terapias para la diabetes actualmente disponibles, el compuesto puede proporcionar un enfoque distinto, efectivo y altamente beneficioso para tratar la diabetes».
«Si bien la seguridad y la eficacia de SRI-37330 en humanos aún no se han determinado», dijo Shalev, «es altamente efectivo en los islotes humanos, es biodisponible por vía oral y es bien tolerado en ratones».
El SRI-37330 fue descubierto a lo largo de dos décadas de investigación por parte de Shalev, seguido de un análisis de alto rendimiento de 300 000 compuestos y una amplia optimización de la química médica en Southern Research, con sede en Birmingham.
La diabetes es una enfermedad que afecta a dos hormonas, la insulina y la glucagón. En personas sanas, la insulina ayuda a las células a absorber glucosa de la sangre cuando los niveles de glucosa son altos, y el glucagón ayuda al hígado a liberar glucosa en el torrente sanguíneo cuando los niveles de glucosa son bajos. En la diabetes, la liberación de insulina está disminuida, la sensibilidad de las células a la insulina puede disminuir y la liberación de glucagón es excesiva. Esto puede provocar un círculo vicioso de aumento de los niveles de glucosa en sangre.
SRI-37330 parece actuar de manera beneficiosa en los islotes pancreáticos que producen las dos hormonas, y también en el hígado.
La diabetes afecta 425 millones de personas en todo el mundo y más de 30 millones en los Estados Unidos. Es una epidemia creciente, con 1,5 millones de estadounidenses diagnosticados cada año. Los estudios preclínicos dirigidos por Shalev sugieren que el fármaco potencial SRI-37330 podría ser beneficioso tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2, incluidas las personas delgadas y obesas. Además, la diabetes parece ser una comorbilidad significativa en la actual pandemia de COVID-19.
Los 80 millones de personas en los Estados Unidos que tienen prediabetes también podrían beneficiarse del medicamento potencial. Además, la eficacia de SRI-37330 para reducir el hígado graso en ratones sugirió que podría tener potencial para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que afecta a unos 100 millones de personas en los Estados Unidos y mil millones en todo el mundo.
El camino hacia el descubrimiento de SRI-37330 comenzó hace 18 años cuando Shalev y sus colegas identificaron la proteína TXNIP, pronunciada «tix-nip», como el principal gen inducido por la glucosa en los islotes humanos, que son los grupos de células del páncreas que producen insulina y glucagón. Esto fue seguido por su trabajo que mostró que TXNIP afectó negativamente la función y la supervivencia de los islotes, lo que sugiere que TXNIP podría desempeñar un papel perjudicial importante en la diabetes.
En investigaciones anteriores, Shalev y sus colegas también demostraron que TXNIP aumentó en diferentes modelos de ratón de diabetes y en islotes humanos diabéticos, y que la eliminación del gen TXNIP protegía a los ratones de la diabetes y tenía efectos beneficiosos en la biología de los islotes pancreáticos. En conjunto, estos datos sugirieron que la búsqueda de un inhibidor de TXNIP podría proporcionar un enfoque novedoso para el tratamiento de la diabetes.
Detalles del estudio
Algunos de los detalles del estudio actual, que cubre 10 años de trabajo, involucran el efecto inhibitorio de SRI-37330 sobre el gen TXNIP. SRI-37330 inhibió la actividad del promotor de TXNIP en un 70 % y mostró una inhibición dependiente de la dosis del ARNm y la proteína de TXNIP.
La secuenciación de ARN de islotes pancreáticos humanos aislados tratados con SRI-37330 mostró que la señalización de TXNIP fue inhibida como lo demuestran varios genes regulados al alza y a la baja. Además, mostró que SRI-37330 inhibió específicamente a TXNIP, pero no a otros miembros de la familia de las arrestinas ni a la transcripción general.
Es importante destacar que el laboratorio de Shalev demostró previamente que la inhibición no específica de la señalización de TXNIP por parte del bloqueador de los canales de calcio el verapamilo tiene efectos beneficiosos en sujetos humanos con diabetes tipo 1 de aparición reciente, lo que sugiere que este enfoque podría ser traducible.
Cabe destacar que SRI-37330 es eficaz para reducir TXNIP en el rango nanomolar, tiene una biodisponibilidad oral de 95 por ciento, no muestra citotoxicidad in vitro ni toxicidad en ratones, incluso en dosis aproximadamente 10 veces superiores a su dosis terapéutica, y ya ha dado negativo en los ensayos de mutagenicidad de Ames, inhibición de CYP450, inhibición de hERG y Eurofins SafetyScreen para responsabilidades fuera del objetivo, incluyendo la ausencia de inhibición de los canales de calcio.
Sorprendentemente, la adición de SRI-37330 al agua potable de ratones obesos diabéticos db/db, un modelo de diabetes tipo 2 grave, condujo en cuestión de días a la normalización de su glucosa en sangre. De manera similar, SRI-37330 también protegió a los ratones de la diabetes inducida por estreptozotocina, un modelo de diabetes tipo 1. Cabe destacar que SRI-37330 logró incluso un mejor control de la glucosa en sangre que dos de los principales antidiabéticos orales, la metformina y la empagliflozina.
«Junto con el hecho de que SRI-37330 también fue eficaz después de la aparición de la diabetes manifiesta, así como cuando solo se dosifica dos veces al día por sonda oral, es particularmente prometedora y plantea la posibilidad de que SRI-37330 finalmente conduzca a un fármaco oral muy necesario que también podría usarse para la diabetes tipo 1», dijo Shalev .
Sorprendentemente, SRI-37330 disminuyó los niveles de glucosa en sangre principalmente a través de la reducción de los niveles de glucagón sérico y la inhibición de la producción de glucosa basal en el hígado. Este modo de acción es muy diferente al de los fármacos antidiabéticos utilizados actualmente.
A pesar de la reducción de la liberación de glucagón de los islotes pancreáticos y la reducción de la producción de glucosa por parte del hígado por parte del SRI-37330, el inhibidor no causó ninguna niveles bajos de glucosa en sangre o crear una tendencia hipoglucémica en ratones, incluso en el contexto de la hipoglucemia inducida por insulina.
En otro resultado sorprendente, y en contraste con los intentos anteriores de inhibir la función del glucagón para el tratamiento de la diabetes, el inhibidor mejoró drásticamente el hígado graso severo observado en ratones obesos diabéticos db/db. «Esto ahora plantea la intrigante posibilidad», dijo Shalev, «de que SRI-37330 también podría ser beneficioso en el contexto de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, una complicación frecuentemente asociada con la diabetes y/o la obesidad».
«En resumen», dijo Shalev, «nuestros estudios han identificado una nueva sulfonamida de quinazolina sustituida, SRI-37330, que está biodisponible por vía oral, tiene un perfil de seguridad favorable e inhibe la expresión y señalización de TXNIP en islotes humanos y de ratón, inhibe la secreción y función de glucagón , reduce la producción de glucosa hepática y la esteatosis hepática, y muestra fuertes efectos antidiabéticos en modelos de ratones con diabetes tipo 1 y tipo 2».
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Diabetes tipo 2: demasiado glucagón cuando las células se vuelven resistentes a la insulina Más información: Lance A. Thielen et al, Identificación de una pequeña molécula antidiabética disponible por vía oral que regula la expresión de TXNIP y la acción del glucagón, Metabolismo celular (2020).DOI: 10.1016/j.cmet. 2020.07.002 Jo urnal information: Cell Metabolism
Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: Nuevo candidato a fármaco para la diabetes muestra propiedades prometedoras en islotes humanos y modelos de ratón (28 de julio de 2020) consultado el 31 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-diabetes-drug-candidate-properties-human.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.