Los microbios orales e intestinales pueden inactivar un medicamento antidiabético
Investigadores de la Universidad de Princeton descubrieron que los microbios que viven en el tracto digestivo humano pueden inactivar el medicamento antidiabético acarbosa, lo que puede afectar la eficacia del medicamento en los pacientes y el impacto en el microbioma. Al rastrear el mecanismo, el equipo identificó una nueva enzima codificada por microbioma, llamada Mak1, que modifica la acarbosa y provoca su inactivación. Este diagrama muestra la estructura cristalina de Mak1 unida a la droga acarbosa (estructura de barra negra, roja y azul). Crédito: Caitlin Sedwick para la Universidad de Princeton.
La acarbosa es un fármaco antidiabético de prescripción habitual que ayuda a controlar los niveles de azúcar en la sangre al inhibir las enzimas humanas que descomponen los carbohidratos complejos. Ahora, una nueva investigación del laboratorio del investigador de Princeton Mohamed Donia demuestra que algunas bacterias en la boca y el intestino pueden inactivar la acarbosa y afectar potencialmente el rendimiento clínico del fármaco y su impacto en los miembros bacterianos del microbioma humano. El artículo apareció en línea y en la edición del 2 de diciembre de 2021 de la revista Nature.
«Numerosos estudios han demostrado claramente que el microbioma humano, la colección de microbios que viven dentro y sobre el cuerpo humano, puede afectar nuestra salud, enfermedad y capacidad para responder a diversas intervenciones terapéuticas. Sin embargo, lo que todavía es relativamente raro, Hay casos en los que dichos efectos se definen a nivel molecular y mecanicista: esto es exactamente lo que nos propusimos hacer en este estudio», dijo Mohamed Donia, profesor asociado en el Departamento de Biología Molecular de Princeton.
La acarbosa fue originalmente aisladas de bacterias que viven en el suelo. Estas bacterias secretan acarbosa para impedir el crecimiento de otros tipos de bacterias en su entorno, otorgándoseles una ventaja competitiva. Tanto la versión bacteriana natural como el fármaco acarbosa inhiben las a-glucosidasas, enzimas expresadas por humanos y bacterias para descomponer los azúcares complejos en una forma que pueda metabolizarse para obtener energía.
Pero las bacterias productoras de acarbosa también expresan una antídoto para una enzima llamada acarbosa quinasa que modifica la acarbosa y la vuelve inactiva. Donia y sus colegas, dirigidos por el estudiante graduado Jared Balaich (Ph.D. 2021), plantearon la hipótesis de que la capacidad de inactivar la acarbosa puede no ser exclusiva de las bacterias del suelo, sino que también podría ser empleada por las bacterias del microbioma humano.
Con la ayuda de Abhishek Biswas, un ingeniero de software de investigación que trabaja con Donia, el equipo buscó secuencias de ADN del microbioma humano para identificar las enzimas que predijeron que inactivarían la acarbosa. «Nuestra búsqueda identificó 70 genes potencialmente relacionados», dijo Balaich.
Para investigar las funciones de estos genes recién identificados, los investigadores sintetizaron las secuencias de ADN de un subconjunto seleccionado de los genes y purificaron las nueve enzimas resultantes. Estudios posteriores demostraron que todas menos una de las enzimas probadas funcionaron de manera similar a la acarbosa quinasa y bloquearon la actividad de la acarbosa en un tubo de ensayo.
Cuando el gen de la más común de estas enzimas recién descubiertas se agregó a un especie de bacteria oral que normalmente carece de enzimas que inactivan la acarbosa, la bacteria se volvió resistente a los efectos de la acarbosa.
Finalmente, en colaboración con el gerente de la instalación de cristalografía de Princeton, Philip Jeffrey, y los investigadores del laboratorio del profesor asociado Alexei Korennykh , el equipo usó cristalografía de rayos X para explorar cómo esta enzima recién descubierta interactúa con la acarbosa y demostró que es estructuralmente similar a la acarbosa quinasa de la bacteria del suelo.
Los investigadores llamaron a la familia recién descubierta y caracterizada de humanos proteínas del microbioma «acarbosa quinasas derivadas del microbioma» o Maks.
Es probable que las bacterias que expresan Maks sean resistentes a la acarbosa. Los investigadores demostraron que los Maks son abundantes entre las bacterias del tracto digestivo humano: están presentes en tres categorías principales, o filos, de bacterias orales e intestinales, todas las cuales están muy extendidas en las poblaciones humanas de todo el mundo. Esto sugiere que muchas personas pueden albergar bacterias que pueden neutralizar un fármaco antidiabético importante.
«Esto no tenía sentido para nosotros: ¿Por qué las bacterias que viven en el cuerpo humano de seres humanos sanos emplearían un mecanismo de resistencia muy específico para acarbosa, dado que la gran mayoría de estas personas nunca habrían estado expuestas a esta droga?» dijo Donia.
Mientras investigaban esta pregunta, Donia y sus colegas identificaron al menos una especie bacteriana en el microbioma humano que podría producir un compuesto similar a la acarbosa. El hallazgo sugiere que la capacidad de inactivar la acarbosa probablemente surgió debido a la competencia entre las bacterias del microbioma.
Para explorar si Maks podría afectar la eficacia de la acarbosa en el tratamiento de pacientes diabéticos, Donia solicitó la ayuda de Liping Zhao, profesor de microbiología aplicada en la Universidad de Rutgers que recientemente completó un ensayo clínico en humanos que explora la interacción entre la dieta, el microbioma intestinal y la diabetes tipo II. Afortunadamente, un pequeño grupo de pacientes en este ensayo fue tratado con acarbosa sin ninguna intervención adicional, un conjunto de datos ideal para explorar los efectos potenciales de Maks en la terapia con acarbosa.
«Reanálisis de los datos en este [estudio] mostró que el grupo de pacientes cuyo microbioma intestinal tenía la capacidad de inactivar la acarbosa a través de la quinasa descubierta por el laboratorio del Dr. Donia se benefició menos del fármaco en comparación con el grupo de pacientes cuyo microbioma intestinal no tenía esta capacidad», dijo Zhao.
Aunque este hallazgo debe interpretarse con cautela debido al pequeño número de pacientes, puede indicar una interacción imprevista entre el microbioma humano y un fármaco clínicamente importante. En el futuro, se necesitarán ensayos clínicos más grandes para determinar cómo la presencia de Maks en el microbioma afecta el desempeño de la acarbosa contra la diabetes.
«Sabemos desde hace mucho tiempo que las bacterias compiten por los carbohidratos en suelo usando acarbosa, y los humanos tomamos prestada esta molécula para tratar la diabetes», dijo Donia. «En nuestro estudio, encontramos que las bacterias también parecen competir en el cuerpo humano usando moléculas similares a la acarbosa, lo que da como resultado una diseminación generalizada de un mecanismo de resistencia que es muy específico para este fármaco entre los miembros del microbioma humano. Este mecanismo puede afectar accidentalmente la respuesta de los pacientes diabéticos a este fármaco, así como su impacto en el microbioma. La revelación de esta compleja historia generó más preguntas que respuestas, y estamos muy emocionados de seguir investigando sus detalles moleculares».
«Creo que este estudio simplemente demuestra que el microbioma humano es un área de estudio tan interesante», dijo Balaich, «y que tenemos mucho más que aprender sobre cómo estas bacterias interactúan entre sí y con nosotros».
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Los medicamentos para la diabetes impactan en el microbioma intestinal Más información: Jared Balaich et al, El microbioma humano codifica la resistencia al medicamento antidiabético acarbosa, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04091-0 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Princeton Cita: Los microbios orales e intestinales pueden inactivar un fármaco antidiabético (2021 , 21 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-oral-gut-microbes-inactivate-antidiabetic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.