El tamoxifeno puede impulsar la señalización de PI3K para aumentar el riesgo de cáncer de útero en pacientes con cáncer de mama
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Los cánceres de útero que se desarrollaron en pacientes tratadas con tamoxifeno (Soltamox) tenían menos mutaciones en la vía de PI3K y, en cambio, pueden haber sido impulsado por la activación de la vía PI3K inducida por el tamoxifeno, según los resultados presentados en el Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio, celebrado del 7 al 10 de diciembre de 2021.
En estudios preclínicos, el aumento de la activación de la vía PI3K se mitigó mediante el tratamiento con el inhibidor de PI3K alpelisib (Piqray).
El tamoxifeno es un fármaco que se administra a muchos pacientes, especialmente pacientes premenopáusicas, con cáncer de mama que expresan el receptor de estrógeno, que impulsa el crecimiento del tumor de mama. El tamoxifeno bloquea la actividad del receptor de estrógeno en el seno, pero puede activar el receptor de estrógeno en otros tejidos, como el útero. Esto puede conducir a un efecto secundario poco común conocido como cáncer uterino asociado con tamoxifeno (TA-UC).
«Queremos asegurarnos de que las personas entiendan que el uso de tamoxifeno es seguro y que el cáncer uterino asociado con tamoxifeno es poco frecuentes», dijo la autora del estudio, Rinath Jeselsohn, MD, profesora asistente de medicina y oncología médica en el Dana-Farber Cancer Institute y la Harvard Medical School. «Queríamos comprender los mecanismos detrás de este evento poco común para ayudar potencialmente a las pacientes que tienen un mayor riesgo de cáncer de útero debido a otros factores de riesgo adicionales».
Los tratamientos contra el cáncer que aumentan el riesgo de tumores secundarios generalmente lo hacen. creando y/o seleccionando mutaciones que provocan un crecimiento descontrolado en otros tejidos. «El modelo de cómo se producen los cánceres secundarios después de la quimioterapia, por ejemplo, es que las células adquieren mutaciones conductoras que conducen al crecimiento clonal», dijo la presentadora Kirsten Kbler, MD, Ph.D., científica asociada del Instituto Broad del MIT y Harvard. , personal de investigación en el Hospital General de Massachusetts e instructor en la Escuela de Medicina de Harvard, quien recientemente se unió a la facultad del Instituto de Salud de Berlín en Charit en Berlín. «Nuestros resultados amplían esa visión en el sentido de que un fármaco podría activar directamente una vía de señalización en lugar de crear mutaciones que activen la vía».
Para definir el panorama mutacional de TA-UC, Kbler y sus colegas , incluidos Gad Getz, Ph.D., Agostina Nardone, Ph.D., Yosef Maruvka, Ph.D. y Wilbert Zwart, Ph.D., realizaron la secuenciación del exoma completo en 21 muestras de TA-UC del estudio TAMARISK , que evaluó la aparición de cánceres secundarios en pacientes tratados con tamoxifeno. Compararon los resultados con cánceres uterinos de novo que no estaban asociados con el uso de tamoxifeno del Atlas del Genoma del Cáncer. Encontraron que la mayoría de las alteraciones genómicas ocurrieron a tasas similares entre TA-UC y los cánceres uterinos de novo.
La excepción clave fue una frecuencia significativamente menor de mutaciones en la vía de señalización de la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K)a bien -impulsor conocido del desarrollo de cáncer uterino en pacientes con TA-UC. Dos componentes esenciales de la vía PI3K se vieron afectados: el gen PIK3CA se mutó en el 14 % de los TA-UC frente al 48 % de los cánceres uterinos de novo, y el gen PIK3R1 no se mutó en ninguno de los TA-UC estudiados frente al 31 % de los de cánceres uterinos novo.
Los investigadores verificaron estos hallazgos mediante el uso de PCR digital de gotas para interrogar las mutaciones del punto de acceso PIK3CA en otras 40 muestras independientes de TAMARISK y comparar los datos con una cohorte de cánceres uterinos de novo del Proyecto GENIE de AACR. Una vez más, encontraron una menor incidencia de mutaciones de PIK3CA en las muestras de TA-UC del 7,5 % frente al 21 %.
Para investigar los mecanismos de disminución de las mutaciones de la vía PI3K en las TA-UC, los investigadores examinaron el tejido uterino de ratones tratados con tamoxifeno. Descubrieron que el tamoxifeno aumentaba la expresión de Ki67, un marcador de proliferación celular. También secuenciaron el ARN del tejido uterino y tiñeron las proteínas fosforiladas en la vía PI3K, como IGF1R, AKT y S6, lo que indica la activación de la vía. Estos datos revelaron un aumento significativo en la activación de la vía PI3K entre los ratones tratados con tamoxifeno, en comparación con los ratones tratados con vehículo de control.
Kbler y Jeselsohn sugirieron que el aumento impulsado por el tamoxifeno en la señalización de la vía PI3K puede, en efecto, sustituir una mutación PIK3CA o PIK3R1 para estimular el desarrollo de cáncer uterino.
«Lo que es único es que encontramos una nueva explicación mecánica para el desarrollo de tumores relacionados con la terapia que, hasta donde sabemos, no se ha descrito previamente «, agregó Kbler.
Los investigadores intentaron mitigar el aumento de la actividad de la vía PI3K provocado por el tamoxifeno al tratar ratones con el inhibidor de PI3K alpelisib junto con tamoxifeno. Encontraron que el tratamiento conjunto disminuyó los aumentos en la tinción de Ki67 y los marcadores de señalización de PI3K.
«Para las mujeres que toman tamoxifeno para el cáncer de mama, puede haber una posibilidad de usar un inhibidor de PI3K para aquellas que están en un mayor riesgo de cáncer de útero, como estrategia de prevención», dijo Jeselsohn.
Agregó que los datos a largo plazo del estudio IBIS-1 mostraron que el exceso de riesgo de cáncer de útero se limitó a la duración del tratamiento . El hallazgo de que TA-UC puede depender de la activación no mutante de una vía, como parte del proceso de varios pasos del desarrollo tumoral, dijo, puede explicar en parte este hallazgo clínico.
Limitaciones de este El estudio incluye un número relativamente pequeño de muestras de pacientes disponibles, ya que la CU-TA no es una enfermedad común, así como el hecho de que las muestras procedían de tejido fijado en formalina e incluido en parafina, lo que presenta desafíos relacionados con la caracterización genómica.
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Se necesita más de una copia mutante del gen PIK3CA para que el cáncer de mama sea más agresivo Más información: Simposio: www.sabcs.org/
Jack Cuzick et al, Tamoxifeno para la prevención del cáncer de mama: seguimiento prolongado a largo plazo del ensayo de prevención del cáncer de mama IBIS-I, The Lancet Oncology (2014). DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71171-4 Información de la revista: Lancet Oncology