La longitud de los ácidos grasos predice el riesgo de enfermedad de Parkinson
Los lípidos de cadena larga (verde) se acumulan en los lisosomas (rojo) de los cultivos de enfermedades (derecha) pero no en las células sanas (izquierda). Crédito: Universidad Northwestern
Que alguien desarrolle o no la enfermedad de Parkinson puede ser un juego de nanómetros.
Un estudio reciente ha demostrado que las cadenas de ácidos grasos en el lisosoma solo medio nanómetro más largas que las cadenas de longitud normal, menos de la mitad del diámetro de una molécula de ADN, se asociaron con una forma degenerativa de la enfermedad de Gaucher, una afección hereditaria relacionada con el Parkinson. enfermedad.
Según el estudio publicado en Proceedings of the National Academy of the Sciences (PNAS), la longitud de estas cadenas de ácidos grasos o lípidos podría explicar por qué algunos pacientes con mutaciones dañinas en el gen GBA1 nunca desarrollan enfermedad de Parkinson.
«Las personas que desarrollan la enfermedad de Parkinson probablemente acumulan estas cadenas largas que son muy pegajosas e interactúan con la alfa-sinucleína», dijo Joseph Mazzulli, Ph.D., profesor asociado en el Ken and Ruth Davee Departamento de Neurología en la División de Trastornos del Movimiento y autor principal del estudio. «Presumimos que los que no desarrollan la enfermedad de Parkinson no acumulan estas cadenas largas y, por lo tanto, están protegidos».
Las mutaciones en GBA1 son el factor de riesgo genético conocido más común para la enfermedad de Parkinson. Una sola mutación en el gen conduce a una probabilidad de aproximadamente el 10 por ciento de desarrollar Parkinson, pero dos mutaciones, una heredada de cada padre, dan como resultado el trastorno de almacenamiento lisosomal de la enfermedad de Gaucher, caracterizado por una falla del lisosoma para eliminar los ácidos grasos glicosilados y la posterior acumulación de esos. cadenas de ácidos grasos.
Algunos pero no todos los pacientes con la enfermedad de Gaucher desarrollan una forma del trastorno similar a la enfermedad de Parkinson. Esto refleja la incertidumbre con la que las mutaciones GBA1 causan la enfermedad de Parkinson, por lo que Mazzulli y sus colaboradores examinaron modelos celulares de la enfermedad de Gaucher para dilucidar el origen de este riesgo inexplicable.
Al examinar los lisosomas de estas células, los científicos descubrieron un familia particular de lípidos que son anormalmente largos (una diferencia de una décima a la mitad de un nanómetro) y que son especialmente neurotóxicos. Estos lípidos estimulan la formación de agregados de alfa-sinucleína, grupos de proteínas mal plegadas que se asocian con los síntomas de la enfermedad de Parkinson, dijo Mazzulli.
El tratamiento de las células con un fármaco que disminuye los niveles de lípidos de cadena larga redujo la alfa -agregados de sinucleína e invirtió el fenotipo neurotóxico, lo que confirma que la longitud de la cadena larga fue un factor operativo.
Además, los científicos descubrieron que la catepsina-B, una proteína que corta la sinucleína en el lisosoma, necesita estar inactiva en además de la presencia de cadenas largas de ácidos grasos para producir el fenotipo neurotóxico. La inhibición de la catepsina-B en cultivos de neuronas derivadas de pacientes bloqueó los efectos protectores del fármaco reductor de lípidos. Este nuevo descubrimiento puede explicar el fracaso de un ensayo clínico reciente de fármacos reductores de lípidos en pacientes con enfermedad de Parkinson, dijo Mazzulli.
«Creemos que los pacientes necesitan tener una catepsina-B activa para que estos drogas para trabajar», dijo Mazzulli. «Este descubrimiento puede ayudar a guiar futuros ensayos clínicos mediante la detección de pacientes con catepsina-B funcional. Alternativamente, las terapias combinadas que activan la catepsina-B mientras reducen los lípidos pueden proporcionar un beneficio terapéutico».
A continuación, Mazzulli dijo que él planea examinar estas longitudes de cadena de lípidos en modelos de la enfermedad de Parkinson y cree que la combinación de longitudes de cadena largas y catepsina-B inactiva podría agudizar la predicción del riesgo de enfermedad de Parkinson en pacientes con mutaciones GBA1.
«Si busque la longitud de la cadena de lípidos y la catepsina-B, estos son dos factores que pueden abordar por qué algunos pacientes contraen la enfermedad de Parkinson y otros no», dijo Mazzulli.
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La terapia combinada reduce los agregados tóxicos en la enfermedad de Parkinson Más información: Thibaut Imberdis et al, Modelos celulares de agregación de -sinucleína rica en lípidos validan modificadores conocidos de la biología de -sinucleína e identifican estearoil-CoA desaturasa, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2019). DOI: 10.1073/pnas.1903216116 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad Northwestern Cita: La longitud de los ácidos grasos predice el riesgo de enfermedad de Parkinson (2021 , 8 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-fatty-acid-length-parkinson-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.