Estudio ilustra los vínculos entre la reparación del ADN y una rara enfermedad neurodegenerativa
Una representación de la estructura de doble hélice del ADN. Sus cuatro unidades de codificación (A, T, C, G) están codificadas por colores en rosa, naranja, morado y amarillo. Crédito: NHGRI
Investigadores del Instituto Francis Crick han ensamblado los cambios genéticos y moleculares que conducen a una rara afección neurodegenerativa progresiva llamada ataxia con apraxia oculomotora 2.
La ataxia con apraxia oculomotora 2 (AOA-2) es una rara condición neurodegenerativa progresiva. La enfermedad, que normalmente se desencadena entre los 7 y los 25 años, provoca problemas en los movimientos musculares y oculares y es una de las principales causas de discapacidad.
Se desencadena por mutaciones en el gen SETX que afectan la producción de una enzima conocida como senataxina. Si bien se sabe que esta enzima es importante para reparar el daño del ADN y mantener la estabilidad del genoma, aún no se comprende el mecanismo preciso de lo que sucede cuando esta enzima no funciona correctamente.
En su estudio, publicado en Proceedings of la Academia Nacional de Ciencias, los científicos realizaron un análisis del genoma completo de células extraídas de pacientes con AOA-2, así como líneas celulares humanas y de ratón que habían sido editadas genéticamente para eliminar el gen SETX y, por lo tanto, no producían senataxina.
Eliminación de bucles dañinos
Durante los procesos de replicación y transcripción, se copian secciones de ADN y, en ambos casos, esto requiere que las moléculas viajen a lo largo del ADN. No es raro que estas maquinarias de transcripción y replicación choquen, deteniendo el proceso y dando lugar a la formación de bucles en el ADN, llamados bucles R.
Los investigadores descubrieron que la senataxina desempeña un papel importante en la eliminación de estos bucles, de modo que la transcripción y la copia del ADN puedan continuar correctamente. Senataxin hace esto derritiendo los bucles R para que ya no representen un bloqueo para estos procesos esenciales. Sin Senataxin, hay una acumulación de daño en el ADN y las células se vuelven inestables y mueren.
Radhakrishnan Kanagaraj, primer autor y antiguo investigador posdoctoral senior en el Laboratorio de Reparación y Recombinación de ADN, en Crick, dice: «Hay varias formas en que las células pueden solucionar los impedimentos para la transcripción y la replicación. Pero cuando las células pueden no producen senataxina, deben depender de otros métodos, lo que aumenta la posibilidad de daño al ADN o errores en el proceso de copiado».
Stephen West, líder de grupo del Laboratorio de Reparación y Recombinación de ADN, at the Crick, dice: «Si bien la importancia de la senataxina en esta enfermedad se ha establecido durante algún tiempo, este es el primer estudio que lleva a cabo un análisis del genoma completo de las células extraídas de los pacientes para confirmar cómo la falta de funcionamiento correcto de la senataxina está afectando el ADN replicación y transcripción.
«Otras enfermedades neurológicas, como la ELA, el síndrome de tremor-ataxia, la atrofia muscular espinal proximal autosómica dominante y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, también se han relacionado con mutaciones en el gen SETX. Por lo tanto, los estudios futuros podrían conducir a más información valiosa sobre la relación entre este gen y la enfermedad».
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Los investigadores encuentran un nuevo vínculo entre las enfermedades neurodegenerativas y las respuestas inmunitarias anormales Más información: Radhakrishnan Kanagaraj et al, Los análisis integrados del genoma y del transcriptoma revelan el mecanismo de la inestabilidad del genoma en la ataxia con apraxia oculomotora 2, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2022). DOI: 10.1073/pnas.2114314119 Información del diario: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por el Instituto Francis Crick Cita: El estudio ilustra los vínculos entre la reparación del ADN y una enfermedad neurodegenerativa rara (2022, 20 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https: //medicalxpress.com/news/2022-01-links-dna-rare-neurodegenerative-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede ser reproducida sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.