Generación de Aβ43 en la enfermedad de Alzheimer familiar: Nuevos conocimientos sobre el inicio de la enfermedad

En este estudio, se extrajo -secretasa de células de tipo salvaje (WT) y de células portadoras de mutaciones genéticas relacionadas con FAD (mutaciones en presenilina 1: L85P, I143T, H163R, L166P, G206V, I213T, M233T, C263F, E273A, E280A, L286V, G384A y delta E9). La enzima se mezcló con su sustrato in vitro para generar A, el dominio intracelular amiloide (AICD) y otros péptidos. Dados los niveles variables de A en las muestras, los datos se normalizaron a los niveles de AICD. La proporción de VIVIT (péptido liberado durante la escisión enzimática de A48 a A43) a AICD se correlacionó con la edad de inicio. El círculo abierto indica la enzima WT y los círculos cerrados indican las enzimas mutantes FAD. Todos los experimentos se repitieron por triplicado. Crédito: Nobuto Kakuda de la Universidad de Doshisha

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurológica progresiva que provoca deficiencias en la memoria y la cognición. Se cree que la AD es el resultado de la deposición de «placas» de proteínas que consisten en proteínas beta amiloides (A) generadas secuencialmente a través de la enzima -secretasa. Aunque la mayoría de los casos de AD son esporádicos o de inicio tardío, también se observa AD de inicio temprano o familiar (FAD) causado por mutaciones en los genes que codifican la secretasa. Las diferencias en el procesamiento secuencial de las proteínas A entre la EA esporádica y la FAD hasta ahora no han quedado claras.

En un estudio reciente publicado en Translational Psychiatry, investigadores de Japón buscaron conocimientos más profundos sobre los mecanismos moleculares de la generación A y la actividad de la -secretasa en FAD. Examinaron sistemáticamente los niveles de diferentes proteínas A en pacientes con FAD causada por mutaciones en la presenilina 1 (PS1), un gen que codifica parte del complejo -secretasa. El Dr. Nobuto Kakuda, quien dirigió este estudio, dice: «La aparición de FAD ocurre entre las edades de 40 y 60 años debido a diferentes proteínas A. Aunque ciertas proteínas A se generan predominantemente en FAD, los mecanismos subyacentes a las alteraciones no estaban claros». Nuestro estudio tuvo como objetivo cerrar estas brechas».

Dado que las proteínas A se generan secuencialmente en pacientes con EA, los investigadores primero examinaron la concentración de A38, A40, A42 y A42 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con mutaciones en FAD y PS1. «En el cerebro, hay dos vías de producción de A. Primero, la proteína precursora de amiloide se escinde para generar A49 y A48. A49 se escinde aún más en A46 y A43 y luego en A40. Por el contrario, A48 se escinde en A45 y A42. y luego a A38. Por lo tanto, los niveles de estas proteínas pueden ayudarnos a comprender el estado de progresión de A y AD», explica el Dr. Kakuda. Los investigadores encontraron que en algunos pacientes con FAD, aunque se detectaron niveles bajos de A38, A40 y A42 en el líquido cefalorraquídeo, los niveles de A43 no cambiaron, lo que indica una generación estable de A43.

Los investigadores continuaron validando estos hallazgos en células cultivadas que expresan una forma mutante de PS1. Utilizando ensayos de secretasa in vitro, confirmaron que, aunque la generación de A38, A40 y A42 es menor en las células con mutaciones en PS1 que en las células de tipo salvaje, la generación de A43 no se ve afectada. Además, la relación entre el nivel de A43 y el nivel del dominio intracelular de la proteína precursora de amiloide (AICD) se elevó en estas células, lo que indica además una mayor generación de A43. Juntos, estos hallazgos proporcionaron evidencia sólida que respalda su hipótesis inicial: el mecanismo de procesamiento A parecía ser diferente en FAD en comparación con la EA esporádica.

A continuación, el equipo usó cromatografía líquida y espectrometría de masas para comprender estos mecanismos alterados con más detalle. Sus hallazgos revelaron que en los mutantes de PS1, A43 no se generó solo a partir de A46, como en la EA esporádica, sino también a partir de A48. «Medimos la liberación de varios péptidos generados durante la generación A usando espectrometría de masas. De esta manera, pudimos encontrar la fuente del A43 adicional generado en casos de FAD», dice el Dr. Kakuda.

Los investigadores se toparon con un fenómeno aún más interesante. Descubrieron que la proporción de VIVIT, un péptido generado durante la escisión de A48A43, a AICD, una parte del precursor amiloide, cambiaba con la edad de inicio de la FAD. Una relación VIVIT/AICD más alta, que indicaba una etapa más alta de progresión de la enfermedad, se correlacionó con una edad de inicio más temprana. «La identificación de esta correlación marca un hito importante en la investigación de la EA. Al medir los niveles de VIVIT, pudimos predecir la edad de inicio en pacientes con antecedentes familiares de FAD. Eso nos permitirá realizar intervenciones preventivas incluso antes del inicio de la enfermedad», dice Dra. Kakuda.

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AAIC: la cinética de rotación varía para diferentes isoformas de beta amiloide Más información: Nobuto Kakuda et al, Switched A43 generation in familiar Alzheimer’s disease with presenilin 1 mutation, Translational Psychiatry (2021) ). DOI: 10.1038/s41398-021-01684-1 Información de la revista: Translational Psychiatry

Proporcionado por la Universidad de Doshisha Cita: Generación A43 en la enfermedad de Alzheimer familiar: Nuevos conocimientos sobre inicio de la enfermedad (2022, 7 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-a43-familiar-alzheimer-disease-insights.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.