El simple ajuste del pH puede permitir un aerosol nasal y para la garganta preventivo de la COVID-19
David Needham trabaja en nuevas formulaciones de niclosamida que podrían ayudar a prevenir los tratamientos de la COVID-19 según estudios de laboratorio en etapa inicial. Crédito: David Needham, Universidad de Duke
El profesor de ingeniería mecánica y ciencia de materiales David Needham ha demostrado que un ligero aumento en el pH de la solución podría ser todo lo que se necesita para convertir un fármaco inhibidor metabólico, tradicionalmente utilizado para tratar parásitos intestinales, en un profiláctico prometedor. /spray nasal preventivo y spray de garganta de tratamiento temprano para COVID-19.
Los resultados se publicaron en línea el 28 de diciembre en la revista Pharmaceutical Research.
Desde 1958, la niclosamida se ha utilizado para tratar infecciones intestinales por parásitos en humanos, mascotas y animales de granja. El fármaco, que se entrega en forma de tabletas orales, mata los parásitos al contacto al inhibir su ruta metabólica crucial y cerrar su suministro de energía.
En los últimos años, sin embargo, los investigadores han estado probando el potencial de la niclosamida para tratar una gama mucho más amplia de de enfermedades, como muchos tipos de cáncer, enfermedades metabólicas, artritis reumatoide y esclerosis sistémica. Estudios de laboratorio recientes en células también han demostrado que el fármaco es un medicamento antiviral potente, que inhibe la capacidad de un virus para causar enfermedades al dirigirse al suministro de energía de la célula huésped que el virus coopta para su autorreplicación.
< La niclosamida actúa principalmente sobre las mitocondrias de la célula huésped, que son como baterías de la célula que producen energía. El fármaco evita que la célula produzca su principal molécula de energía, la adenosina 5'-trifosfato o ATP. Sin el suministro de energía de la célula infectada, el virus tiene problemas para replicar copias viables de sí mismo para causar más infecciones. Estos efectos son reversibles y no provocan la muerte de ninguna célula.
«La niclosamida apaga el interruptor de atenuación de la energía de una célula y esencialmente bloquea el virus», dijo Needham, el único autor del nuevo estudio. . Cuando se usa junto con vacunas, mascarillas y otras medidas de mitigación recomendadas para la prevención de la COVID, la nueva solución de niclosamida tiene potencial como estrategia complementaria, dijo. «Este desarrollo podría permitir aerosoles para la nariz y la garganta seguros y efectivos que brinden protección adicional detrás de la máscara». en Duke, Needham ya había demostrado que la niclosamida tiene actividad en el cáncer de huesos en ratones y perros cuando se convierte en una nanopartícula que esencialmente, como él dice, «hace que la droga parezca el alimento del cáncer». En otra colaboración con Christina Barkauskas, profesora asistente de medicina en Medicina Pulmonar en Duke, estaban comenzando estudios preliminares sobre el uso potencial de la misma formulación de niclosamida para la fibrosis pulmonar cuando llegó la pandemia.
Al igual que muchos investigadores en todo el mundo, Needham cambió de marcha a los estudios dirigidos por COVID. Después de que un artículo coreano que analizaba la eficacia de los medicamentos existentes contra el COVID-19 identificara a la niclosamida como un objetivo potencial, pasó el año siguiente investigando una gama de formulaciones de soluciones, nanopartículas y micropartículas. Los estudios coreanos en células animales demostraron que solo se necesitaba una baja concentración de niclosamida antes de la infección para detener por completo la replicación del virus SARS-COV-2.
Las células animales que se utilizan, sin embargo, son extremadamente resistentes y durable. Para descubrir qué tan efectiva y tolerable podría ser la niclosamida para uso humano para combatir el COVID-19, Needham y Barkauskas recurrieron a células que eran más pertinentes para las células epiteliales respiratorias de infección nasal y bronquial inicial y contrataron a otros investigadores clínicos en Duke.
Sin virus vivo para probar, los investigadores se centraron en medir cuánto reduce la niclosamida los niveles de ATP en las células de las vías respiratorias humanas. Con base en las mediciones de ATP a inhibición viral del estudio coreano, Patty Lee, profesora de medicina, biología celular y patología en Duke, y su posdoctorado Sojin Kim, encontraron que solo una concentración micromolar del fármaco puede reducir los niveles de ATP lo suficiente como para potencialmente cortar completamente la reproducción del virus sin dañar las propias células.
Sin embargo, estos estudios se realizaron en células sumergidas en medios de cultivo celular, lo que reduce la velocidad a la que se absorbe la niclosamida y puede actuar en las células. En otros estudios de células de laboratorio con Barkauskas y Zach Kelleher, un técnico de laboratorio en su laboratorio, los investigadores se centraron en las células de las vías respiratorias humanas tratadas solo con la solución de niclosamida tamponada. Financiado por una subvención de la American Lung Association, el estudio sugiere que incluso dosis más bajas son suficientes para afectar positivamente las células de las vías respiratorias.
Pero estos tres estudios no tienen en cuenta la mucosidad.
La necesidad de reformulación
Los medicamentos tradicionales para la alergia, como Flonase y Nasonex, contienen aproximadamente de 6000 a 30 000 veces más de sus respectivos ingredientes activos en solución de lo que se necesitaría para afectar las células en los estudios de laboratorio. Esto se debe a que solo una pequeña cantidad del fármaco activo logra atravesar la capa protectora de mucosidad que cubre constantemente la parte posterior de la nariz y la garganta de las personas.
La niclosamida, sin embargo, no se disuelve fácilmente en líquidos a base de agua. líquidos que se pueden rociar en la nariz y la boca de una persona. La concentración de solución alcanzable normal del fármaco a un pH nasal de alrededor de 6 o 7 está cerca, o incluso menos, de lo que los estudios de laboratorio sugieren que se requiere para detener la replicación del virus en las células sin mucosidad protectora.
Con base en los cálculos de cómo las moléculas como la niclosamida se difunden a través de una fina capa de mucosidad, Needham estima que se necesita una concentración de solución aproximadamente 10 veces mayor que la que normalmente se puede lograr para producir un aerosol profiláctico y de tratamiento que funcione, y que pueda atravesar el capa de moco en cuestión de milisegundos.
La pregunta para Needham era, entonces, cómo llegar a esa concentración.
Ajuste del pH
En el nuevo En el artículo, Needham demuestra que simplemente aumentar la alcalinidad de la solución podría ser suficiente para atravesar la barrera mucosa y entrar en las células donde se establece por primera vez una infección por COVID-19. Descubrió que elevando el pH de la solución a un pH ligeramente alcalino de 8,0 aceptable para un aerosol nasal, se puede disolver suficiente niclosamida para cumplir con los requisitos de sus cálculos. Y elevar el pH a 9.2, que aún es tolerable para un aerosol para la garganta, supera ese punto de referencia 10 veces más y podría usarse en infecciones tempranas.
Si bien son prometedores, señala Needham, estos resultados aún deben ser probados. probado en células realmente infectadas con COVID-19, así como en células protegidas por una capa de moco, lo que requiere encontrar laboratorios y agencias asociadas con los recursos de biocontención necesarios y virus vivo.
Un protocolo para hacer litros Vincent Gaver, farmacéutico de investigación clínica, y Beth McLendon-Arvik, directora de Servicios de Medicamentos en Investigación, ya han desarrollado lotes de tamaño mediano que se pueden llenar y sellar en viales de 10 ml con tapa estéril en la farmacia de compuestos de Duke. Y en su nueva solicitud de patente, Needham también describió un método para extraer niclosamida de tabletas disponibles comercialmente en la solución sin usar solventes orgánicos.
«Debido a que funciona en las células en lugar del virus, la niclosamida podría funcionar como un agente profiláctico viral respiratorio, no solo contra la COVID-19 y todas sus variantes, sino también contra cualquier virus nuevo», dijo Needham. «Aunque las vacunas son claramente efectivas, un preventivo nasal agregaría protección. E incluso si una infección ya se ha afianzado, esta formulación podría usarse como un tratamiento temprano en aerosol para la garganta que podría detener la carga viral que se dirige hacia los pulmones y que causa la mayor parte de la enfermedad». efectos devastadores».
Needham ya ha presentado una solicitud de patente y está buscando activamente socios de la industria, el gobierno y el instituto de enfermedades infecciosas para ayudar a continuar con los ensayos clínicos y la comercialización.
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El nanomaterial mejora significativamente el potencial de la terapia contra el COVID-19 Más información: David Needham, The pH Dependence of Niclosamide Solubility, Dissolution, and Morphology: Motivation for Potentially Universal Mucin-Penetrating Nasal y aerosoles para la garganta para COVID19, sus variantes y otras infecciones virales, investigación farmacéutica (2021). DOI: 10.1007/s11095-021-03112-x Proporcionado por la Universidad de Duke Cita: El ajuste simple del pH puede permitir un aerosol nasal y de garganta preventivo de COVID-19 (2022, 7 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https ://medicalxpress.com/news/2022-01-simple-ph-adjustment-enable-covid-.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.