Los científicos descubren un nuevo enfoque para tratar el cáncer agresivo mediante la inhibición de la enzima moduladora de la cromatina EZH2

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Investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC han descubierto un nuevo papel de una enzima moduladora de la cromatina, denominada EZH2, durante el desarrollo del cáncer. Luego desarrollaron un nuevo enfoque terapéutico con un potente inhibidor de molécula pequeña de esta enzima.

Ciertos subtipos de cánceres de la sangre, como las leucemias agudas, dependen de múltiples mecanismos para sostener el crecimiento de células cancerosas agresivas. En particular, estos mecanismos incluyen los impulsados por EZH2, una enzima moduladora de la cromatina, y cMyc, un importante factor causante de cáncer. Los investigadores de la UNC ahora muestran que estos dos factores pueden asociarse directamente entre sí, modulando los programas de expresión génica específicos de las células cancerosas.

Para desarrollar medios farmacológicos para atacar tanto a EZH2 como a cMyc, se asociaron con los biólogos químicos en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y diseñó una nueva molécula pequeña, MS177, basada en la tecnología de quimera dirigida por proteólisis (PROTAC). MS177 se dirige tanto a EZH2 como a cMyc y, por lo tanto, inhibe el crecimiento del cáncer.

Sus hallazgos se publican en línea en Nature Cell Biology.

«EZH2 juega un papel muy importante durante la progresión del cáncer y es un conocido objetivo adecuado para el desarrollo de fármacos», dijo Greg Wang, Ph.D., profesor asociado de Bioquímica y Biofísica y Farmacología de la UNC Lineberger en la Facultad de Medicina de la UNC y coautor principal de este artículo de investigación. «Estamos asombrados por la eficiencia de PROTAC de molécula pequeña para dirigirse simultáneamente a EZH2 y cMyc en células cancerosas».

Descubrieron que EZH2 posee dos patrones de unión diferentes en la cromatina en células de leucemia aguda, lo que provoca dos genes distintos -programas regulatorios (Figura 1). Por un lado, EZH2 forma un complejo proteico canónico denominado PRC2, que conduce a la represión génica en un conjunto de regiones genómicas; por otro lado, EZH2 interactúa con cMyc para activar la expresión génica en sitios genómicos distintos de los anteriores. «Esto explica por qué los inhibidores de molécula pequeña actuales de EZH2 no pueden bloquear EZH2 por completo. PROTAC aborda esta brecha», dijo Jun Wang, Ph.D., investigador postdoctoral en UNC Lineberger y coautor principal del trabajo.

MS177 logra el efecto deseado en las células cancerosas y exhibe efectos profundos para matar tumores, informan los investigadores. «En comparación con los inhibidores enzimáticos existentes, es más probable que MS177 se comporte mucho mejor para el tratamiento de pacientes con leucemias agudas. Hasta donde sabemos, no se ha desarrollado antes un agente para la doble orientación de EZH2 y cMyc. cMyc es difícil de ‘medicar’ ‘», dijo Greg Wang. «MS177, por lo tanto, representa un candidato prometedor para el tratamiento de otros tipos de cáncer en función de las vías tumorigénicas anteriores».

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Se identificó un nuevo objetivo terapéutico para las neoplasias malignas hematológicas. Más información: Jun Wang et al, EZH2 se une de forma no canónica a cMyc y p300 a través de un dominio de transactivación críptico para mediar en la activación de genes y promover la oncogénesis. Biología celular de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41556-022-00850-x Información de la revista: Nature Cell Biology

Proporcionado por UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center Cita: Los científicos descubren un nuevo enfoque para tratamiento del cáncer agresivo mediante la inhibición de la enzima moduladora de la cromatina EZH2 (24 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-scientists-uncover-approach-aggressive-cancer.html Este documento está sujeto a los derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.