Los científicos apuntan a un largo juego de la evolución del SARS-CoV-2
Mutaciones superpuestas en las variantes delta, BA.1 (Omicron) y BA.2 del SARS-CoV-2. Los investigadores dicen que la evolución viral está en curso, y es probable que ocurran más mutaciones, dando lugar a nuevas variantes. Crédito: Jeremy Luban
En una tarde de viernes de diciembre pasado, más de 130 científicos se reunieron en una reunión de Zoom para hablar sobre Omicron, la última variante preocupante del SARS-CoV-2, que se ha extendido por todo el mundo con una infectividad feroz.
La colección de nombres y rostros en la convocatoria abarcó disciplinas virología, epidemiología, enfermedades infecciosas, inmunología, biología computacional, medicina de cuidados críticos; abarcó instituciones: la Facultad de Medicina de Harvard, el Hospital General de Massachusetts, el Hospital Brigham and Women’s, el Instituto Broad, la Universidad de Boston, la Universidad de Massachusetts; abarcó países: Estados Unidos, Sudáfrica, Botswana, Inglaterra e India.
Las preguntas que provocaron rondas de discusión ese día incluyeron: ¿De dónde viene Omicron? ¿Es más capaz de esquivar las defensas inmunitarias? ¿Es más virulento que las variantes anteriores? ¿Cómo resistirán las vacunas y los tratamientos?
Al momento de escribir esta historia, Omicron ha alcanzado su punto máximo en muchos lugares, una subvariante hermana (BA.2) ha comenzado a afianzarse y algunas de estas preguntas han sido respondida.
Sin embargo, las preguntas planteadas en esa llamada van más allá de Omicron. Serán las mismas incógnitas que los científicos pueden enfrentar con cualquier variante en caso de que surja. En ese sentido, Omicron puede no ser el final de la historia evolutiva del virus, sino simplemente un giro en la trama.
Desenredar las maniobras evolutivas del virus que cambia de forma es la misión del grupo de investigación de variantes virales de la Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness, un esfuerzo científico internacional dirigido por la Facultad de Medicina de Harvard que se estableció en marzo de 2020 para abordar los desafíos inmediatos y a largo plazo de la pandemia de COVID-19 y mejorar la preparación para los futuros.
MassCPR Jake Lemieux y Jeremy Luban, quienes codirigen el grupo de variantes virales, y sus colegas han organizado estas llamadas de Zoom internacionales, multidisciplinarias y multiinstitucionales cada semana en un esfuerzo por mapear la biología y el comportamiento cambiantes del virus, para desentrañar cómo sus características recién adquiridas pueden alterar la forma en que el virus interactúa con su huésped humano y obtener pistas sobre el futuro evolutivo del virus.
«Las preguntas complejas con las que tratamos involucran la toda la gama de experiencia, desde la atención al paciente hasta la estructura atómica», dijo Luban, profesor de medicina molecular, bioquímica y farmacología molecular en la Facultad de Medicina de UMass. «Estas llamadas tienen a todos estos expertos trabajando juntos, educándose unos a otros sobre sus respectivos campos».
«La pandemia ha unido a la comunidad de maneras muy concretas, y algo de eso probablemente permanecerá mucho tiempo después, «, dijo Lemieux, quien es instructor de medicina del HMS y especialista en enfermedades infecciosas en Mass General. «Las barreras para trabajar juntos en laboratorios, instituciones y regiones geográficas son mucho más bajas que nunca».
En términos generales, las preguntas generales para el grupo son: ¿Cómo evolucionará el virus? ¿Cuáles serán las consecuencias? ¿Qué podemos hacer al respecto?
¿Cómo evolucionará el virus: el pasado como prólogo?
Hay un adagio en la psicología humana que dice que el mejor predictor del comportamiento futuro es el comportamiento pasado. Esto también puede ser cierto en el caso de los virus, hasta cierto punto. Conocer la historia evolutiva de un patógeno es importante, pero no suficiente, para predecir hacia dónde se dirige. El historial evolutivo del SARS-CoV-2 es demasiado corto para proporcionar información significativa sobre su futuro. Y el historial del virus hasta el momento ha subrayado su naturaleza impredecible.
¿Podrían provenir pistas de otros coronavirus? Quizás, pero no muy confiables, advierten Luban y Lemieux, ya que cada coronavirus es una entidad propia, lo que dificulta establecer comparaciones más amplias.
«Algunos de los comparadores para el SARS-CoV-2 serían el SARS -CoV-1 y MERS-CoV, que son virus relacionados que han infectado a personas», dijo Luban. «Son buenos ejemplos de lo imposible que es predecir hacia dónde nos dirigimos porque el SARS-CoV-1 se extinguió y el MERS-CoV tiene un modo de infección totalmente diferente y persiste en un reservorio animal».
Otro factor que dificulta la previsión es la relativa escasez de conocimientos preexistentes sobre coronavirus. El mundo entró en la pandemia de COVID-19 con solo un puñado de expertos en coronavirus, dijo Luban. El interés en este campo, así como la financiación de la investigación, alcanzó su punto máximo a mediados de la década de 2000 después del primer brote de SARS, pero luego disminuyó rápidamente, dejando a la comunidad científica con algunos puntos ciegos graves. Uno de ellos resultó ser la propensión a mutar del SARS-CoV-2.
Las mutaciones son una parte normal del ciclo de vida de un virus. Ocurren cuando un virus hace copias de sí mismo. Muchas de estas mutaciones son intrascendentes, otras son dañinas para el propio virus y otras pueden proporcionarle una ventaja competitiva.
A principios de 2020, la suposición y la esperanza eran que el SARS-CoV-2 no cambiaría demasiado rápido. . Al igual que otros coronavirus, tiene un mecanismo que evita demasiados cambios, o errores, en el genoma viral durante la replicación.
«El virus tiene una maquinaria de revisión exclusiva de los coronavirus, por lo que se decía en la calle que estos los virus no eran tan propensos a errores como otros virus de ARN como el poliovirus, el virus de la influenza o el VIH-1», dijo Luban.
De hecho, al principio de la pandemia, el SARS-CoV-2 acumuló alrededor de dos mutaciones por mesa lento ritmo de cambio, lo que respaldó el pronóstico inicial de que el SARS-CoV-2 sería un mutador lento.
Sin embargo, una pequeña minoría de científicos, incluido Luban, no eran tan optimistas. En marzo de 2020, Luban comenzó a estudiar detenidamente los datos de la pandemia de influenza de 1918. Encontró un gráfico sorprendente que mostraba tres picos importantes de muertes en el Reino Unido en el transcurso de 1918 y 1919, un posible indicador de ciclos repetidos de infección causados por nuevas variantes virales.
«¿Podría ser aquí donde se dirigen con SARS-CoV-2?» Luban se preguntó.
Él planteó la pregunta a expertos en influenza y epidemiólogos de todo el mundo. Muchos se enojaron francamente por siquiera sugerir esa posibilidad, una respuesta que, según Luban y Lemieux, puede haber sido impulsada por un impulso bien intencionado, aunque fuera de lugar, de tranquilizar a las personas y evitar ser alarmistas.
«La cuestión es que si estás diciendo que la casa no está en llamas, la mayoría de las veces tienes razón, la casa no está en llamas”, dijo Lemieux. «Pero a veces, cuando suena la alarma contra incendios, lo que hay que hacer es evacuar la casa».
Las sospechas de Luban se vieron amplificadas por la aparición de algunos cambios siniestros en el genoma del SARS-CoV-2. Uno de estos cambios fue una mutación que cambia la proteína espiga llamada D614G. Luban lo había notado porque le recordaba las mutaciones que había estudiado en el virus del ébola en dos brotes anteriores. Intercambios de un solo aminoácido en la maquinaria proteica que utiliza el virus para invadir las células humanas. Esto sugirió a Luban y a un puñado de colegas de ideas afines que esta mutación podría ser una adaptación que podría aumentar la infectividad del SARS-CoV-2, tal como lo había hecho el cambio análogo con el virus del Ébola.
En otoño de 2020, alfa, la primera variante de preocupación, entró en escena, desencadenando oleadas de enfermedad y muerte en todo el mundo.
«Apareció una criatura con quizás 10 veces más mutaciones que las que se habían visto en cualquier cepa anterior desde la pandemia hasta ese punto», dijo Luban. «Barrió el planeta y se hizo cargo, y de repente la conversación cambió».
Desde entonces, han surgido nuevas variantes: beta, gamma, delta, Omicron. Y los ciclos de infecciones, hospitalizaciones y muertes han continuado, no muy diferentes a las oleadas de muerte durante el brote de influenza de 1918-1919 que captó la atención de Luban.
Esto se ha convertido en una pandemia de variantes, dijo Lemieux. Surgen, se identifican y se caracterizan en humanos y en modelos animales. Las terapias con anticuerpos monoclonales ahora se pueden personalizar según las variantes y, con el tiempo, las vacunas podrían calibrarse según las variantes.
«Es una locura pensar hasta dónde hemos llegado y hasta qué punto la pandemia son las variantes», dijo Lemieux.
Algunas pistas sobre el futuro evolutivo del virus pueden provenir del pasado de Omicron. Si bien la procedencia de Omicron sigue siendo una cuestión de especulación científica que probablemente nunca se resuelva, los investigadores tienen cuatro teorías de origen que se aplican tanto a Omicron como a las variantes anteriores de preocupación.
Lo que esto significa es que cualquier uno de estos mecanismos de origen también podría dar lugar a la siguiente variante.
La primera teoría gira en torno a las mutaciones clave que pueden haber permitido la acumulación de otras mutaciones. Luban los describe como mutaciones que por sí mismas pueden no ser tan significativas para la transmisibilidad de una variante, pero pueden ser facilitadores críticos de otras mutaciones importantes. Caso en cuestión: D614G es una mutación clave. Sin ella, no se habrían producido las variantes alfa, beta y gamma.
Tales mutaciones clave se han convertido y probablemente se convertirán en una característica permanente de la evolución viral, dijo Luban, y podrían conducir a la aparición de nuevas variantes. .
Una segunda hipótesis postula que durante los últimos dos años, Omicron puede haber pasado desapercibido, con mutaciones acumuladas sin ser detectadas en partes del mundo donde las pruebas de diagnóstico, la secuenciación genómica y las vacunas no están ampliamente disponibles. Esa posibilidad existe para cualquier variante futura.
Una tercera posibilidad es un evento indirecto de un huésped humano a otro animal, donde el SARS-CoV-2 se replicó y adquirió una constelación de cambios genómicos antes de volver a convertirse en un huésped humano.
Otro escenario más emana del trabajo de Jonathan Li del HMS. El año pasado, Li describió el caso de un paciente inmunocomprometido que estuvo infectado continuamente con el SARS-CoV-2 durante cinco meses. A lo largo de la infección, la evolución viral y las mutaciones importantes continuaron en el paciente. Desde este informe histórico, otros investigadores han informado casos similares de evolución viral y mutación en pacientes con SARS-CoV-2 crónico.
Lemieux y Luban señalan que muchas de las mutaciones que surgieron en alfa, beta, gamma , delta y Omicron se habían observado previamente en personas con infecciones crónicas por SARS-CoV-2 y, por lo tanto, incapaces de eliminar el virus. En un comentario recientemente publicado, dicen que estas infecciones crónicas podrían ofrecer una vista previa de futuras variantes y deberían ser analizadas regularmente para detectar mutaciones emergentes.
¿Cuáles serán las consecuencias?
Escuela secundaria Las lecciones de biología pueden habernos dejado a muchos de nosotros con una impresión algo simplista de la evolución como un proceso estratégicamente selectivo. Pero, en verdad, la evolución suele ser caótica. Esta característica dificulta la predicción de la trayectoria evolutiva de un patógeno.
«Creo que cualquiera que tenga una teoría general que se aplique en todos los casos probablemente esté equivocado. La naturaleza no es simple. Hay muchos tipos de anfitriones, muchos tipos de reservorios y muchos eventos que los modelos no pueden predecir fácilmente», dice Jake Lemieux.
Las dos fuerzas principales de la evolución son la selección y la deriva, dice Lemieux, y ambas están sujetos a la aleatoriedad y al azar.
«La selección es una fuerza determinista, pero se desarrolla en un contexto probabilístico, donde tienes algo que tiende a aumentar o disminuir la aptitud, pero eso no es lo único que determina ya sea que se transmita, hay muchas fuerzas aleatorias», dijo Lemieux.
La deriva genética, por otro lado, es representativa de fuerzas aleatorias en la evolución similares a la suerte del sorteo.
«Si una mutación tiene suerte y sucede que ocurre en un individuo involucrado en una superpropagación ng evento, esa mutación, en cierto sentido, fue afortunada porque solo por casualidad se transmitió a una gran cantidad de personas», dijo Lemieux.
Es por eso que los investigadores no pueden decir que la pandemia va a jugar de una forma u otra.
«No sabemos y probablemente nunca sabremos lo que va a pasar, no es como si tuviéramos una fuente de variantes virales que simplemente podemos monitorear y ver qué pasa». viene», dijo Lemieux. «Vivimos al lado de este volcán que no podemos ver y no sabemos cuándo va a entrar en erupción».
Sin embargo, incluso dentro del contexto de incertidumbre, hay algunos escenarios que son más más probable que otros.
Uno, y muy poco probable, es que el virus podría desaparecer.
«Es extremadamente poco probable en este momento que el SAR-CoV-2 va a desaparecer de una manera significativa. Ese barco ha zarpado», dijo Lemieux.
Para que el virus desaparezca ahora, tendría que desaparecer independientemente de todos los lugares del mundo, en cada reservorio, Lemieux dijo, y agregó que «no es probable que esto suceda a menos que haya una nueva tecnología de vacuna que de repente induzca inmunidad esterilizante, lo cual es posible. Pero no creo que esté en el horizonte en los próximos dos años».
Otro escenario implicó un estado de equilibrio inmunológico entre el virus y el huésped. El apoyo a esta noción proviene de la historia de los primos evolutivos más distantes del SARS-CoV-2, cuatro coronavirus humanos comunes que han circulado durante siglos, son endémicos e infectan a la mayoría de las personas cuando alcanzan los 18 años, causando infecciones en su mayoría leves. Estos coronavirus humanos son mucho más antiguos que los parientes más jóvenes y estrechamente relacionados del SARS-CoV-2, el SARS-1 y el MERS.
«No sabemos de dónde provienen estos coronavirus», dijo Luban. «¿Siempre estuvieron ahí o aparecieron y causaron estragos inicialmente como lo ha hecho el SARS-CoV-2?»
Esto es pura especulación, agregó Luban, pero es plausible que estos cuatro virus en algún momento de la historia saltó sobre las personas y causó mucho daño inicialmente antes de alcanzar un estado de equilibrio.
«¿Podría el SARS-CoV-2 dirigirse en esa dirección?» Luban dice. «Existe un precedente histórico en virología para este escenario».
La atenuación a largo plazo también podría ser un factor de tiempo. A medida que cada nueva generación se vacuna o se encuentra con el virus en una etapa temprana de la vida, los humanos pueden desarrollar una protección más duradera que aquellos que se encuentran con el virus por primera vez en la edad adulta. No está claro cuánto dura la inmunidad al SARS-CoV-2, pero la historia ofrece algunos ejemplos de que la edad en el contacto inicial podría ser un factor decisivo en la longevidad de la memoria inmunológica.
«Hay muchos virus que te da de niño, que son molestos, tal vez muy desagradables, como la varicela, que realmente no quieres que te dé de adulto porque las consecuencias son muy diferentes», dijo Luban. «La edad en la que te encuentras con un virus por primera vez realmente cambia el resultado».
Otra posibilidad más podría ser una pérdida gradual de virulencia. De hecho, una de las preguntas más frecuentes es si los patógenos tienden a perder su virulencia con el tiempo independientemente de las defensas inmunitarias del huésped.
«Hay personas a las que les gusta esa idea, que podrían encontrar un ejemplo o dos en historia», dijo Luban. «Pero creo que si encuestas a las personas que lo estudian más profundamente, no son tan optimistas al respecto. No hay una razón a priori por la que un virus deba volverse menos patógeno siempre que haya personas susceptibles de infectar. Si mata de mil millones de personas, todavía quedan 6 mil millones de hosts. Realmente no le importa al virus».
«Creo que cualquiera que tenga una teoría general que se aplique en todos los casos probablemente esté equivocado , dijo Lemieux. «La naturaleza no es simple. Hay muchos tipos diferentes de huéspedes, muchos tipos de reservorios y muchos eventos que los modelos no pueden predecir fácilmente».
Uno de esos eventos difíciles de predecir sería la recombinación genética. , que representa otro posible desarrollo evolutivo, uno que podría tomar un giro benigno u ominoso, según las nuevas características que adquiera el virus al combinarse con otro.
La recombinación podría presentarse en dos formas: la fusión de dos SARS -Variantes de CoV-2 (delta se casa con Omicron) o una combinación de dos virus separados. En este último, el SARS-CoV-2 y otro virus respiratorio podrían intercambiar material genético durante la replicación dentro de una célula huésped y generar un virus completamente nuevo. Pero debido a que la recombinación viral entre dos virus puede ocurrir solo durante la replicación dentro de una célula huésped, el SARS-CoV-2 tendría que encontrar otro virus que se replique exactamente en la misma célula al mismo tiempo.
Bajo otro escenario , el virus y el huésped alcanzarían una tregua con oleadas periódicas de infección generalizada y picos en la gravedad de la enfermedad. Dado que el SARS-CoV-2 tiene una reserva interminable de posibles mutaciones y, por lo tanto, nuevas variantes, puede haber erupciones periódicas de infecciones, pero el grado de inmunidad preexistente mantendría a la mayoría de las personas con una infección leve y fuera del hospital.
«La impresión que estamos empezando a tener es que la inmunidad para permanecer fuera del hospital y seguir con vida puede cruzar muchas de las variantes», dijo Luban. «Gran parte de los datos que tenemos sugieren que ese será el caso. Lo que la inmunidad preexistente no parece hacer es prevenir por completo cualquier infección sintomática».
«Creo que vamos a ver una tendencia hacia una mayor estacionalidad, un virus que tiene un menor impacto en los humanos cuando se manifiesta, pero creo que también es probable que haya brotes debido a cambios en la transmisibilidad o el escape inmunológico u otras cosas», dijo Lemieux.
Independientemente de los escenarios que terminen ocurriendo, dicen los expertos, existe un 100 % de certeza de que deben ocurrir al menos dos cosas para preparar mejor a la humanidad para la próxima variante y, de hecho, el próximo patógeno: vigilancia proactiva y inmunización.
¿Qué podemos hacer para seguir adelante?
Incluso en el contexto de una incertidumbre tan grande, hay «conocimientos conocidos», lo que significa que hay pasos que los científicos y los encargados de formular políticas pueden tomar para minimizar el daño incluso en los escenarios menos favorables.
«Nadie sabe hacia dónde se dirige el SARS-CoV-2, pero lo único que sabemos con certeza es que mientras haya personas no vacunadas, las variantes con nuevas propiedades clínicas son posibles y pueden atormentarnos en los años venideros», dice Jeremy Luban.
La primera La cosa, dijo Lemieux, es hacer más secuenciación de muestras virales para monitorear la diversidad genética del SARS-CoV-2 y detectar mutaciones emergentes, algo en lo que el mundo ha mejorado con muchos países que ahora secuencian grandes proporciones de muestras en tiempo real o casi real. .
En segundo lugar, mire los datos. Esto es algo que el grupo de variantes virales está haciendo todos los viernes al observar los datos y preguntarse qué hay en el horizonte y qué debería preocuparnos.
Pero los esfuerzos deben ir más allá de la secuenciación y el análisis de tendencias, dijo Lemieux.
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Existe una necesidad urgente de desarrollar un sistema sistemático de alerta temprana que analice los datos de vigilancia e identifique los linajes genéticos que son más transmisibles. Más importante aún, dicho sistema serviría para predecir la transmisibilidad de nuevos linajes a medida que emergen o antes de que surjan.
Un ejemplo de este tipo es un modelo basado en el trabajo codirigido por Lemieux, Fritz Obermeyer y Pardis Sabeti en el Instituto Amplio. El modelo, llamado PyR0 («py-R-nought»), construido con el lenguaje de programación probabilístico Pyro, utiliza el aprendizaje automático para analizar todos los datos de secuenciación recopilados en todo el mundo para medir la transmisibilidad relativa de las variantes entre regiones y espacio y tiempo.
Esto puede ayudar a explicar cómo el virus se vuelve sistemáticamente más transmisible con el tiempo. El modelo puede predecir qué tan rápido podría propagarse un nuevo linaje en función de su perfil mutacional e identifica los linajes virales de interés a medida que surgen, lo que a su vez puede ayudar a determinar qué mutaciones parecen lo suficientemente sospechosas como para analizarlas en el laboratorio y verificar si aumentan la infectividad o la patogenicidad. .
Este enfoque puede generar una clasificación relativa de las variantes de interés para que los científicos puedan identificar las emergentes que parecen propagarse más rápido que otras y algunas que probablemente desaparezcan.
Eventualmente, sin embargo, los científicos tendrían que desarrollar un sistema de prioridades que pudiera ayudarlos a distinguir entre variantes peligrosas y aquellas que solo necesitan una observación atenta.
«En algún momento, vamos a tener que retroceder, dijo Lemieux. «Tendrá que ser una transición en la que la secuenciación se convierta en parte del conjunto de herramientas, pero tampoco reaccionaremos de forma exagerada a todo lo que encontremos al secuenciar».
Incluso los enfoques de seguimiento epidemiológico más sofisticados no ser suficientes para controlar el contagio si no se complementan con una vacunación generalizada.
Para lograrlo, es fundamental garantizar el acceso global equitativo a las vacunas de una manera que permita la inmunización sincrónica de grandes franjas de la población humana durante un corto período de tiempo, dicen Luban y Lemieux.
Las variantes virales surgen de mutaciones que pueden ocurrir en una variedad de escenarios, pero un gran número de huéspedes inmunológicamente ingenuos son el campo de juego definitivo del virus. y una fuente de nuevas mutaciones.
Las vacunas, que aumentan las defensas inmunitarias del huésped y previenen o minimizan la replicación viral, ofrecen una herramienta crítica para privar al virus de oportunidades de mutación. Cuantas más personas se vacunen, menor será la posibilidad de que el virus encuentre y explote huéspedes no inmunes para su propio beneficio.
«Nadie sabe hacia dónde se dirige el SARS-CoV-2», dijo Luban. «Pero lo único que sabemos con certeza es que mientras haya personas no vacunadas, las variantes con nuevas propiedades clínicas son posibles y pueden atormentarnos en los años venideros».
Como máxima de salud pública va, nadie está a salvo hasta que todos estemos a salvo.
La investigación fue publicada en medRxiv.
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¿Qué sigue después de omicron? Más información: Fritz Obermeyer et al, Análisis de 2,1 millones de genomas de SARS-CoV-2 identifica mutaciones asociadas con la transmisibilidad, medRxiv (2021). DOI: 10.1101/2021.09.07.21263228 Proporcionado por la Facultad de Medicina de Harvard .com/news/2022-02-scientists-sights-game-sars-cov-evolution.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.