La lucha por definir los psicodélicos
Crédito: Wikipedia
Las drogas psicoactivas incluyen todo tipo de alucinógenos, delirantes, hipnóticos y psicodélicos. Pero, ¿qué es realmente un psicodélico? En la medida en que muchos en el campo ahora se están moviendo para llevar nuevas moléculas con propiedades introspectivas supuestamente deseables a una población más grande y potencialmente drogable, existe una necesidad palpable de una mayor claridad.
Hay un impulso curioso para definir a los psicodélicos como compuestos que alteran la conciencia al actuar sobre los receptores de serotonina en el cerebro, sobre todo los receptores 5-HT2A. Sin embargo, esa es una definición terriblemente parroquial que claramente adolece de una perspectiva estrecha, seguramente, muchos efectos receptores, y probablemente muchos efectos no receptores, pueden crear lo que ya se entiende comúnmente como un efecto psicodélico.
Recientemente se presentó en la revista Current Biology un intento oportuno de poner más orden en el mundo de las moléculas psicodélicas. Los autores ofrecen un enfoque de divide y vencerás que asigna psicodélicos a una de tres clases en función de su estructura química: triptaminas, ergolinas y fenetilaminas. Las triptaminas, a las que pertenece la 5Ht (serotonina), producen moléculas familiares como la psilocibina, la psilocina, la DMT y la 5-MeO-DMT mediante la adición de grupos metilo a la cadena de etilamina, así como la adición de otros grupos secundarios críticos a la sistema de anillo de indol benceno-pirrol fusionado con núcleo.
Crédito: B. Kelmendi et. Alabama. 2022
Las ergolinas se aislaron inicialmente del hongo del cornezuelo del centeno y se pueden procesar en derivados más familiares como el LSD. Finalmente, las fenetilaminas se basan en un andamiaje de un anillo de benceno con un grupo amino unido a través de dos carbonos. Este grupo incluye 2C-B, mescalina, análogos de anfetamina como DOI y DOM y derivados como 25I-NBOMe. Esta división es útil, difícilmente exhaustiva. algunas fenetilaminas, como la MDMA, actúan a través de mecanismos completamente diferentes, mientras que los delirantes, como el muscimol y la escopolamina, y los disociativos, como la salvinorina A, la ibogaína, el óxido nitroso, la fenciclidina (PCP) y la ketamina, tienen estructuras completamente únicas.
Todo esto, y mucho más, fue presentado hace muchos años por el difunto «padrino de los psicodélicos», Alexander Shulgin, quien, junto con su esposa, escribió dos libros famosos sobre el tema basados en su experiencia directa. experiencias con cientos de compuestos que inventó y sintetizó. Estos dos tratados aún inigualables, PiHKAL y TiHKAL (que significan «Fenetilaminas que he conocido y amado» y «Triptaminas que he conocido y amado»), presentan metódicamente el primer enfoque exhaustivo de diseño racional de drogas para los psicodélicos de diseño. Cada cuenta de síntesis de instrucción suele ir acompañada de recomendaciones de dosificación exhaustivas, rutas de administración comparativas, bioensayos, método de metabolismo y comentarios detallados sobre el curso temporal de los efectos.
Entonces, ¿qué ha podido ofrecer la ciencia desde Shulgin? Ha habido al menos dos contribuciones al campo: la primera es la determinación estructural de un receptor 5-HT2A unido a psicodélicos con una resolución casi atómica. Estas reconstrucciones han permitido simulaciones informáticas detalladas para identificar miles de compuestos candidatos que pueden probarse para evaluar sus propiedades de unión cinética. El segundo ha sido los grandes avances en el seguimiento de las vías de transducción de señales que se activan por la unión del receptor. En este caso, la vía canónica establecida implica la proteína G Gq, que se disocia del receptor y de sus asociados G y activa otras proteínas efectoras corriente abajo tras la activación del receptor.
Pero también hay otra vía paralela, independiente de la proteína G, mediada por arrestinas que se considera cada vez más relevante para estos fármacos. «Algunos psicodélicos parecen ser ligandos sesgados, de modo que se acoplan preferentemente a los receptores 5-HT2A en conformaciones que favorecen la señalización de -arrestina sobre la vía de la proteína G. En contraste con los receptores 5-HT2A, los receptores 5-HT1A son proteínas Gi/o. se acoplan y activan otras proteínas de señalización». Este tipo de observaciones ahora forman la base de esfuerzos más recientes y, a veces, dudosos para separar los efectos antidepresivos deseables de la activación del receptor de cualquiera de los efectos alucinógenos indeseables.
Por ejemplo, el análisis estructural que compara la serotonina unida al receptor con ligandos no alucinógenos similares como la lisurida revela un sesgo hacia el reclutamiento de arrestinas. Sobre la base de estos análisis, los investigadores pudieron diseñar ligandos sesgados por arrestina que mostraban una actividad similar a la de los antidepresivos en ratones sin efectos de alucinación. Señalan que el reclutamiento de arrestina por sí solo es insuficiente para los efectos antidepresivos, pero la baja señalización de proteína G de los ligandos sesgados por arrestina parece permitir los efectos antidepresivos sin causar alucinaciones.
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La privación del sueño aumenta la respuesta del receptor de serotonina 2a en el cerebro Más información: Benjamin Kelmendi et al, Psychedelics, Current Biology (2022). DOI: 10.1016/j.cub.2021.12.009
Dongmei Cao et al, Descubrimiento basado en la estructura de análogos psicodélicos no alucinógenos, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abl8615 Información de la revista: Current Biology , Science