Los científicos perfilan los medicamentos aprobados por la FDA para tratar potencialmente cientos de trastornos genéticos
Crédito: Myriam ZillesonUnsplash.
La descomposición del ARN mediada por tonterías, o NMD, es un mecanismo molecular conservado evolutivamente en el que se degradan los ARN mensajeros, o ARNm, potencialmente defectuosos. Al reducir los errores en la expresión génica, sirve como mecanismo regulador de genes y de control de calidad del ARN. Su interrupción puede conducir a trastornos neurológicos, enfermedades inmunitarias, cánceres y otras patologías.
Un equipo de científicos biomédicos de la Universidad de California, Riverside, ha diseñado un método simple y sólido para determinar los efectos de los medicamentos en la NMD. Los investigadores perfilaron todos los medicamentos actuales aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para identificar los moduladores de la NMD, que potencialmente podrían ayudar a tratar cientos de trastornos asociados con la NMD.
«Estos medicamentos, al modular la eficiencia de la NMD celular, pueden aliviar los síntomas de trastornos genéticos causados por mutaciones sin sentido», dijo Sika Zheng, profesora asociada de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina, quien dirigió el estudio que aparece en la revista Molecular Therapy – Nucleic Acids. «Dos ejemplos son la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística».
Las células tienen mecanismos de vigilancia para atacar los ARNm defectuosos. Sin estos mecanismos, que operan en el núcleo celular y el citoplasma, podrían producirse errores en la síntesis de proteínas. NMD es una de las vías de vigilancia de ARN mejor estudiadas. El término «tonterías» en su nombre se refiere a un tipo de mutación. NMD juega un papel importante en la regulación del ciclo celular, la viabilidad celular y la respuesta al daño del ADN. También sirve como barrera contra la infección por virus.
«NMD degrada los ARNm aberrantes y evita su expresión», dijo Zheng. «Más del 20 % de las enfermedades monogénicas, lo que significa que cientos de enfermedades raras, incluida la anemia de células falciformes, se atribuyen a mutaciones genéticas directamente a las que se dirige la NMD. Los mRNA aberrantes excesivos también desempeñan un papel en la enfermedad de Lou Gehrig y los síndromes mielodisplásicos. Por lo tanto, la modulación de la NMD puede ayudar a modificar las enfermedades. Varios moduladores de NMD que identificamos pueden probarse en modelos animales de las enfermedades antes mencionadas».
Zheng explicó que no se sabe que los medicamentos actuales aprobados por la FDA se dirijan a NMD. No se han examinado de cerca por su efecto sobre la actividad celular de NMD. Para este estudio, Zheng y su equipo primero desarrollaron un ensayo o prueba sensible y robusta, denominado ensayo AS-NMD, que mide cuantitativamente la actividad celular de NMD. Luego obtuvieron una biblioteca de 704 medicamentos aprobados por la FDA. Trataron las células con cada uno de estos fármacos y midieron las respuestas celulares mediante el ensayo AS-NMD.
«Queríamos saber si los medicamentos aprobados por la FDA se pueden reutilizar para modular la NMD», dijo. «Así que tratamos las células con cada fármaco aprobado por la FDA y probamos si la actividad de la NMD celular se vio afectada. Descubrimos que un fármaco tenía un fuerte efecto sobre la NMD; cuatro fármacos tenían efectos leves. Ahora tenemos información sólida sobre el efecto de 704 medicamentos aprobados por la FDA. medicamentos en NMD. Lo que hizo esto posible es el método que desarrollamos, sin el cual sería impensable perfilar 704 medicamentos con un nivel de precisión tan alto. Los métodos antiguos son demasiado tediosos o no son lo suficientemente precisos».
Zheng cree que el Los medicamentos moduladores de NMD deben investigarse más a fondo para sus objetivos moleculares y optimizarse y reutilizarse para enfermedades asociadas a NMD.
«Los trastornos asociados con mutaciones sin sentido son enfermedades huérfanas con una amplia variedad de síntomas», dijo. «Deberíamos pensar en enfocarnos en lo que tienen en común: la vía NMD asociada».
A continuación, el equipo de investigación planea realizar pruebas en animales de algunos candidatos a fármacos. También planean ampliar su ensayo para perfilar bibliotecas químicas más grandes.
Jingrong Zhao, Zhelin Li, Ruchira Puri, Kelvin Liu e Israel Nunez en la UCR se unieron a Zheng en el estudio; y Liang Chen en la Universidad del Sur de California.
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El método desarrollado por científicos biomédicos podría ayudar en el tratamiento de varias enfermedades Más información: Jingrong Zhao et al, Molecular profiling of individual-FDA-approved Clinical Drugsidents modulators of nonsense- Decaimiento del ARNm mediado, Terapia Molecular – Ácidos Nucleicos (2021). DOI: 10.1016/j.omtn.2021.12.003 Proporcionado por la Universidad de California, Riverside de https://medicalxpress.com/news/2022-02-scientists-profile-fda-approved-drugs-potentially.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.