El equipo desarrolla un nuevo modelo de ratón para arrojar luz sobre el misterio que rodea el inicio de la enfermedad de Huntington
La parte superior del esquema ilustra la generación de un nuevo modelo de ratón de la enfermedad de Huntington con repeticiones CAG largas e ininterrumpidas. En el nuevo modelo, el cuerpo estriado muestra toxicidades de ARN y proteínas originadas a partir de las repeticiones puras de CAG, que conducen al daño neuronal. Crédito: UCLA Health/Yang Lab
Investigadores del Instituto Jane y Terry Semel para la Neurociencia y el Comportamiento Humano de la UCLA y la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA han desarrollado un nuevo modelo de ratón de la enfermedad de Huntington que recapitula más enfermedades similares a las de la enfermedad de Huntington. características que los modelos anteriores. Proporciona nuevas pistas sobre el misterio que rodea a cómo las mutaciones genéticas dictan el inicio de la enfermedad y brinda a los investigadores una nueva y poderosa herramienta para probar nuevas terapias que involucran múltiples objetivos para tratar el devastador trastorno neurológico.
La enfermedad de Huntington afecta a más de 30 000 personas en los EE. UU., según el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, y causa una variedad de síntomas, como cambios de personalidad, deterioro del juicio, marcha inestable y movimientos involuntarios, y deterioro del habla y la deglución. . Aunque por lo general comienza entre los 30 y los 50 años, puede ocurrir un inicio más temprano (antes de los 20 años) o más tardío (después de los 70 años).
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo familiar en el que un hijo de padres con la enfermedad tiene una probabilidad de 50-50 de heredar el gen mutado causante, llamado huntingtina. En las personas que no tienen la enfermedad de Huntington, el gen normalmente contiene alrededor de 18 repeticiones de las letras CAG del ADN, pero las personas con esta enfermedad pueden tener 40 repeticiones o muchas más; los tramos más largos encontrados en pacientes hasta ahora contienen más de 100 repeticiones CAG.
«Dado que la enfermedad de Huntington es causada por una mutación de un solo gen, posiblemente debería ser más fácil para la intervención terapéutica. Sin embargo, aunque esta mutación fue encontrado hace unos 30 años y los científicos de todo el mundo luchan muy duro para encontrar un tratamiento que modifique la enfermedad, hasta ahora, todos los esfuerzos aún no han tenido éxito, especialmente con la interrupción del ensayo clínico prometedor del año pasado para reducir la expresión mutante de la huntingtina que era un contratiempo para la comunidad de la EH», dijo el Dr. X. William Yang, profesor de psiquiatría y ciencias bioconductuales y titular de la Cátedra Terry Semel de Investigación y Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA.
Este El estudio realizado por Yang Lab fue diseñado para responder a un misterio genético en la enfermedad de Huntington. Estudios previos en el campo se habían centrado en los productos proteicos tóxicos codificados por las repeticiones CAG, una serie de residuos de aminoácidos (glutamina) que son tóxicos para las neuronas. Sin embargo, estudios genéticos humanos recientes con miles de pacientes con EH revelaron un hallazgo inesperado: los pacientes con interrupciones CAA (CAA también codifica glutamina) en las repeticiones CAG tienen un inicio más tardío de la enfermedad en comparación con los pacientes sin tales interrupciones pero con la misma repetición de glutamina.
«En este estudio, desarrollamos el primer modelo de ratón transgénico genómico humano de la enfermedad de Huntington con alrededor de 120 repeticiones CAG ininterrumpidas y comparamos el nuevo modelo con nuestro modelo HD anterior con interrupciones frecuentes de CAA. Juntos, demostraron que la La repetición larga de CAG es selectivamente tóxica para el cuerpo estriado, la región del cerebro que controla el movimiento y la cognición y es la más afectada en la enfermedad de Huntington», dijo Yang.
Yang, autor principal de un artículo publicado en línea el 1 de febrero. El 2 de enero de 2022, en la revista Neuron, agregó que, entre otros hallazgos, el estudio proporciona evidencia de que el nuevo modelo con repeticiones largas de CAG puede ser tóxico en los niveles de ADN, ARN y proteínas en las regiones del cerebro. afectados por la enfermedad de Huntington alrededor del momento del inicio de la enfermedad.
El nuevo modelo de ratón tiene un subconjunto de déficits conductuales similares a la enfermedad de Huntington, como déficits motores y trastornos del sueño, y otras características que están en gran parte ausentes en ratones anteriores. modelos que portan el gen de la huntingtina humana, como cambios patológicos en células no neuronales y una amplia desregulación de la expresión génica en la región del cerebro vulnerable a la EH.
«Nuestro nuevo modelo es único desde una perspectiva terapéutica, ya que tiene el gen de la huntingtina humana completo, incluidas varias variantes de ADN presentes en los pacientes, y tiene una repetición CAG larga y pura», dijo el primer autor, el Dr. Xiaofeng Gu, científico del proyecto en el Centro de Genética Neuroconductual del Instituto Semel, quien principalmente responsable de la ingeniería y caracterización del modelo de ratón.
El nuevo modelo desarrollado en el Instituto Semel de la UCLA se puede utilizar para probar terapias candidatas para reducir la huntingtina humana y aquellas dirigidas al tóxico idades se originaron a partir de las repeticiones CAG puras en la huntingtina, dijo Yang, y agregó que también se puede usar para probar terapias combinadas contra ambos tipos de objetivos. Actualmente, el nuevo modelo ya ha sido utilizado por dos compañías farmacéuticas y varios laboratorios académicos para probar sus intervenciones terapéuticas.
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Terapia génica para el tratamiento de la enfermedad de Huntington Más información: X. William Yang, Uninterrupted CAG-Repeat Drives Striatum-Selective Transcriptionopathy and Nuclear Pathogenesis in Human Huntingtin BAC Mice, Neurona (2022). DOI: 10.1016/j.neurona.2022.01.006. www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00006-X Información de la revista: Neuron
Proporcionado por la Universidad de California, Los Ángeles Cita : El equipo desarrolla un nuevo modelo de ratón para arrojar luz sobre el misterio que rodea el inicio de la enfermedad de Huntington (2 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-team-mouse-mystery-huntington-disease .html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.