Nueva herramienta explora las diferencias biológicas y nuevas terapias dirigidas en la leucemia linfoblástica aguda infantil
La farmacoproteómica identifica los mecanismos de acción de los fármacos en las líneas celulares de LLA infantil. un UMAP de la distribución de medicamentos con anotaciones de clase como una reducción bidimensional. Los fármacos se correlacionaron con datos de cuantificación de proteínas basados en símbolos genéticos basados en sDSS, y las puntuaciones de correlación de Pearson de este análisis se utilizaron para generar el UMAP. Cada fármaco está anotado por su clase. b Reducción dimensional de UMAP de cada fármaco, calculada utilizando las correlaciones de Pearson entre sDSS y la abundancia de proteínas. Cada fármaco está anotado por una familia diana específica. c sDSS de la tacedalina (panel superior) y panobinostat (panel inferior) en las líneas celulares analizadas. Las líneas celulares de fusión TCF3-PBX1 resistentes a la trecedinalina se resaltan con círculos rojos. La línea discontinua roja indica el umbral seleccionado de sDSS=8. d Curvas de Tagg (temperatura de agregación) derivadas de CETSA para HDAC1 en células KOPN-8 y RCH-ACV en presencia de DMSO y 20 M de tacedinalina después de 3 h de incubación. Todos los datos se normalizaron a la respuesta observada para cada condición de tratamiento a la temperatura de prueba más baja (panel superior). Dosis-respuesta CETSA de tacedinalina incubada durante 3 h a siete concentraciones diferentes que oscilan entre 100 M y 24 nM a 53 °C según datos de quimioluminiscencia sin procesar del análisis de transferencia Western para HDAC1 en líneas celulares KOPN-8 y RCH-ACV (panel inferior). Los datos se proporcionaron como dos puntos de datos individuales de dos experimentos independientes (n=2) para cada línea celular. e Gráficas volcánicas de sensibilidad diferencial a fármacos entre líneas celulares de ALL de linaje B y de linaje T. El límite se estableció en el valor de p ajustado de la prueba t q0.02 y el sDSS medio delta entre las líneas celulares del linaje B y el linaje T se estableció en 5. Los fármacos seleccionados se anotan como círculos azules. f La correlación entre el sDSS para venetoclax en el DSRT y el nivel relativo de proteína de BCL2 (panel superior) y el sDSS para A-1155463 y el nivel relativo de proteína de BCL2L1 (panel inferior) para las 43 líneas celulares ALL analizadas. El eje x muestra el nivel relativo de proteína log2 de la proteína y el eje y muestra el sDSS para cada línea celular respectiva (n = 43). En cada gráfico se muestran el coeficiente de correlación de Pearson (R) y los valores P de la distribución t bilateral (P) para la comparación. La línea de tendencia de regresión lineal (negra) y su intervalo de confianza del 95 % (área gris sombreada) se muestran en el gráfico. Los colores indican el subtipo citogenético de las líneas celulares. g Clasificó OSU-03012 sDSS y correlaciones de proteína Pearson, destacando miembros del complejo de chaperonina que contiene TCP1, HSP90AB1 y proteínas que interactúan con PDPK1 de la base de datos de la red STRING. h Gráfico de dispersión de OSU-03012 sDSS y nivel relativo de proteína log2 de HSP90AB1 y TCP1 para cada una de las líneas celulares BCP-ALL (n=25). El eje x muestra el nivel relativo de proteína log2 de la proteína y el eje y muestra el sDSS para cada línea celular respectiva (n = 25). En cada gráfico se muestran el coeficiente de correlación de Pearson (R) y los valores P de la distribución t bilateral (P) para la comparación. La línea de tendencia de regresión lineal (negra) y su intervalo de confianza del 95 % (área gris sombreada) se muestran en el gráfico. Los puntos están etiquetados por subtipo citogenético de cada línea celular BCP-ALL representada. Crédito: Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29224-5
Los investigadores del Departamento de Oncología-Patología han publicado un artículo en Nature Communications donde crearon un conjunto de datos de recursos de líneas celulares y una herramienta de análisis que podría usarse para identificar los rasgos que hacen leucemias específicas sensibles a nuevos tipos de terapias dirigidas.
Los investigadores utilizaron líneas celulares de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil con diferentes formas de la enfermedad y analizaron proteínas, ARN y sensibilidad a 528 medicamentos clínicamente aprobados o en investigación. La comparación de líneas celulares que respondieron a los medicamentos de diferentes maneras podría identificar los mecanismos de los medicamentos y los rasgos que hacen que las leucemias sean sensibles o resistentes a esas terapias. Para algunos medicamentos, los investigadores identificaron que podrían funcionar a través de mecanismos secundarios fuera del objetivo. En un subtipo de LLA de mayor riesgo, que responde mal a la quimioterapia estándar, identificaron una sensibilidad inesperada a un tipo de fármaco de inmunoterapia, que aumenta la potencia de las señales moleculares que activan las células inmunitarias.
La LLA es la más cáncer infantil común. La mayoría de los pacientes pueden ser tratados con quimioterapia y trasplante de células madre, pero el 1520 % responderá mal, y este grupo de pacientes carece de opciones de tratamiento y tiene un alto riesgo de mortalidad. Además, los tratamientos estándar actuales pueden tener una carga de salud a largo plazo para los niños que sobreviven al cáncer. Existe la necesidad de identificar terapias que sean menos severas que los tratamientos estándar y que puedan ayudar a los pacientes que no responden a las opciones actuales. Los resultados de los investigadores proporcionan una base para explorar las diferencias biológicas y las nuevas terapias dirigidas a la LLA infantil, y sirven como un amplio recurso público que respaldará otros proyectos de investigación.
Los investigadores utilizaron un panel de 49 células de LLA infantil líneas y espectrometría de masas adquirida basada en mediciones profundas de proteoma, secuenciación de ARN, detección de fármacos de alto rendimiento y análisis de genes de fusión. Crearon una plataforma basada en la web que permite al público explorar y analizar el conjunto de datos. Realizaron análisis que integraron estos tipos de datos y mejoraron la comprensión de las diferencias biológicas. Realizaron análisis para perfilar los mecanismos de fármacos efectivos en la pantalla. Realizaron experimentos de validación para comprender en profundidad los mecanismos de los fármacos.
«Vamos a validar aún más los resultados en el conjunto de datos con el mayor potencial de beneficio clínico futuro», dice Rozbeh Jafari, investigador principal del Departamento de Oncología. Patología y último autor del artículo. «Esperamos expandir los subtipos representados de leucemia infantil en el conjunto de datos y explorar más caracterizaciones de nuestra sensibilidad a los medicamentos y los resultados del mecanismo biológico en muestras clínicas y otros modelos. También estamos interesados en desarrollar nuevos métodos para comprender la actividad de los medicamentos y analizar e interpretar conjuntos de datos integrales similares que miden múltiples parámetros moleculares».
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Anomalía genética rara vinculada al 20 % de los casos de leucemia mieloide aguda infantil. líneas celulares de leucemia, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29224-5 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Karolinska Institutet Cita: Nueva herramienta explora diferencias biológicas y nuevas terapias dirigidas en leucemia linfoblástica aguda infantil (30 de marzo de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-tool-explores-biological-differences-therapies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.