Una ‘tormenta perfecta’ de mutaciones genéticas está detrás de raras malformaciones cerebrales esporádicas que causan accidentes cerebrovasculares, convulsiones
Resonancia magnética de un paciente con un angioma cavernoso, que muestra la ubicación del angioma y la anomalía venosa del desarrollo adherida a él. Crédito: Imagen proporcionada por Issam Awad, MD.
Un tipo raro de malformación de los vasos sanguíneos del cerebro conocida como angioma cavernoso afecta a más de un millón de estadounidenses y conlleva un riesgo de por vida de accidente cerebrovascular y convulsiones. Solo alrededor de un tercio de los casos pueden estar relacionados con mutaciones genéticas familiares heredadas. La mayoría de los angiomas cavernosos son esporádicos y hasta ahora se desconocía su causa.
Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Medicina de Chicago, la Universidad de Duke y la Universidad de Pensilvania ha identificado un conjunto de mutaciones genéticas esporádicas que hacen que sea más probable que una persona desarrolle estas lesiones, junto con mutaciones adicionales en la misma área. que alimentan el crecimiento de la lesión. Comprender las causas subyacentes de estas malformaciones cerebrales será la clave para identificar qué pacientes están en riesgo de desarrollarlas y encontrar tratamientos efectivos contra la afección. La investigación se publicó el 14 de marzo en Nature Cardiovascular Research.
«Hace más de dos décadas que sabemos que existe una forma familiar de angiomas cavernosos que se hereda a través de genes que se transmiten de generación en generación». dijo Issam Awad, MD, Profesor John Harper Seeley de Cirugía Neurológica y Director de Cirugía Neurovascular en UChicago Medicine. «Pero en la mayoría de las personas con este tipo de hemorragia cerebral, la lesión no se hereda. Y hasta ahora, nunca hemos sabido por qué algunas personas al azar terminan con esta lesión».
La nueva investigación ha identificado una combinación única de mutaciones que ocurre durante el desarrollo del cerebro que da como resultado un angioma cavernoso. Primero, una mutación en el gen PIK3CA conduce a un patrón anormal de vasos en el cerebro, conocido como anomalía venosa del desarrollo o DVA. El DVA solo es generalmente inocuo. Pero cuando ocurre una segunda mutación en uno de varios genes, como MAP3K3, KRIT1, CCM2 o PDCD10, en el área de la vena anormal, se desarrolla un angioma cavernoso.
«Anteriormente habíamos observado que a menudo estas lesiones crecen cerca de una vena anormal preexistente», dijo Awad. «Pero estas DVA en realidad son muy comunes, entre el 6 % y el 10 % de las personas tienen una, y la gran mayoría de ellas nunca tienen ningún problema. En raras ocasiones, esas venas desarrollan un angioma cavernoso y nunca supimos por qué. En este estudio, finalmente pudieron utilizar el análisis de mutación en la vena misma, para ver por qué la vena parece estar predispuesta a estos angiomas».
Los investigadores pudieron examinar la genética tanto del angioma como de su DVA conectado, gracias a el delicado método quirúrgico utilizado para reparar lesiones sangrantes. Requiere remover pequeñas porciones de las venas para desenredarlas de la lesión del angioma cavernoso. Esto condujo al descubrimiento de la mutación en PIK3CA en la vena y a la comprensión de que la misma mutación coexiste con una segunda mutación dentro del angioma.
«Esto es muy novedoso, porque ahora podemos explicar por qué se forma DVA en primer lugar», dijo Awad. «Junto con una segunda mutación, es la semilla genética para la formación y el crecimiento del angioma cavernoso».
Esto no solo proporciona un mecanismo genético para la formación del DVA, sino que el equipo de Chicago también descubrió moléculas que circulan en la sangre que están asociadas con la mutación cerebral clave. Esta es la primera vez que se describe un análisis de sangre para una mutación somática focal en el cerebro.
«Ahora podemos desarrollar análisis de sangre que puedan identificar estas mutaciones en el cerebro y, en el futuro, podemos desarrollar terapias que puedan inhibir los mecanismos que hacen que se formen estas lesiones», dijo Awad. «Algunos de los genes que hemos identificado pueden ser inhibidos por medicamentos que ya están en el mercado».
Los investigadores esperan traducir estos hallazgos en investigaciones adicionales y, en última instancia, en más tratamientos para prevenir y curar la formación de cavernas. angiomas Los próximos pasos incluyen la búsqueda de biomarcadores que puedan ayudar a distinguir las AVD benignas de las que están destinadas a desarrollar un angioma cavernoso.
«Idealmente, podremos saber con un simple análisis de sangre si tiene una anomalía venosa benigna, o si tiene la semilla que hará que crezca un angioma», dijo Awad. «Además, probaremos algunos de estos inhibidores farmacológicos de las mutaciones que hemos identificado para ver si estabilizan o incluso reducen las lesiones cerebrales».
«Un mecanismo no se trata solo de curiosidad científica ”, continuó. “Debería motivarnos a cambiar la atención al paciente. Si no conocemos el mecanismo, no podemos tener una terapia verdaderamente racional».
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Un estudio muestra que los pacientes con enfermedad cerebral hemorrágica tienen microbiomas intestinales alterados Más información: Daniel A. Snellings et al, Developmental venous anomalies are a genetic primer for cerebral cavernous malformations, Nature Cardiovascular Research (2022). DOI: 10.1038/s44161-022-00035-7 Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Chicago Cita: Una ‘tormenta perfecta’ de mutaciones genéticas está detrás de raras malformaciones cerebrales esporádicas que causan accidentes cerebrovasculares y convulsiones (30 de marzo de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-03-storm-genetic -mutations-rare-sporadic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.