Un nuevo estudio revela cómo la mutación del gen TREM2 en las células inmunitarias de la microglia cerebral puede aumentar el riesgo de Alzheimer
Microglia derivada de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-microglia) deficiente en TREM2 y que expresa el indicador de calcio codificado genéticamente, Salsa6f. Este indicador en tándem rojo-verde marca de forma estable la célula microglial en rojo (tdTomato) y aumenta su intensidad verde (GCaMP6f) con el aumento del calcio citosólico. La imagen muestra una señalización mejorada del calcio y la extensión del proceso en respuesta a la estimulación con agonistas purinérgicos (ADP). Crédito: Facultad de Medicina / UCI
Los procesos moleculares causados por una mutación del gen TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2) en las células inmunitarias de la microglía del cerebro pueden aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer, según un estudio reciente dirigido por investigadores en la Universidad de California, Irvine. Si bien muchos genes de células inmunitarias se han asociado con la enfermedad de Alzheimer, las probabilidades aumentan de dos a tres veces por mutaciones en TREM2. Sin embargo, los procesos por los cuales estas mutaciones cambian la función de las células de la microglía no han sido identificados hasta ahora.
El estudio, titulado «TREM2 regula la motilidad y la señalización del calcio mediada por el receptor purinérgico en la microglía derivada de iPSC humana», se publicó recientemente en línea en eLife.
Una función crítica de la microglía es restaurar la salud del cerebro. Sobre la base de su trabajo anterior que muestra que la microglía que carece de TREM2 tiene problemas para moverse hacia los sitios de daño en el cerebro, el equipo de investigación descubrió que esta falta de motilidad está asociada con niveles elevados de receptores P2RY12 y P2RY13 en la microglía. Cuando estos receptores detectan señales de peligro molecular purinérgicas liberadas por las células dañadas cercanas, aumentan rápidamente el calcio mensajero interno dentro de la microglía. La microglía que contiene niveles más altos de calcio no gira con tanta frecuencia y, por lo tanto, no puede dirigirse a los sitios de lesión.
«Nuestro estudio muestra que los problemas surgen por tener demasiada señalización entre los receptores P2RY12 y P2RY13. «Pudimos devolver las células inmunitarias de la microglía a su función normal mediante el bloqueo de estos receptores. Esto sugiere que los pacientes de Alzheimer que tienen mutaciones en la proteína TREM2 se beneficiarían de la inhibición de estos receptores o moléculas de señalización relacionadas. La manipulación del calcio con medicamentos podría ser otra manera de modular el comportamiento de la microglía para combatir la enfermedad», dijo Michael D. Cahalan, Ph.D., profesor distinguido de Fisiología y Biofísica y presidente de la Facultad de Medicina de la UCI, y coautor correspondiente.
El equipo utilizó un modelo de cultivo de microglía derivado de células madre pluripotentes inducidas por humanos de la sangre para estudiar la falta de TREM2. Se diseñó una sonda de calcio especial llamada Salsa6f en esas células, lo que permitió medir el calcio mientras se registraban las características de motilidad en tiempo real.
«La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y actualmente no tiene cura». dijo Cahalán. «Los estudios de ADN de personas con alzhéimer revelaron sorprendentemente que los cambios en los genes de la microglía pueden tener un gran impacto sobre si alguien contrae o no la enfermedad. Comprender los procesos de cómo estas mutaciones cambian la función de las células inmunitarias nos permitirá desarrollar terapias dirigidas».
El académico posdoctoral de la UCI, Amit Jairaman, y la estudiante graduada Amanda McQuade, que ahora es becaria posdoctoral en la UCSF, son los primeros autores del estudio.
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Detrás de una buena mutación: cómo una variante genética protege contra el Alzheimer Más información: Murali Prakriya, Evaluación del editor: TREM2 regula la motilidad y la señalización del calcio mediada por receptores purinérgicos en iPSC humana -microglia derivada, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.73021.sa0 Información de la revista: eLife
Proporcionado por la Universidad de California, Irvine Cita: Nuevo estudio revela cómo la mutación del gen TREM2 en la microglía cerebral las células inmunes pueden aumentar el riesgo de Alzheimer (23 de marzo de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-reveals-trem2-gene-mutation-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.