A la caza de un antiviral contra el dengue: los científicos analizan decenas de compuestos para encontrar un fármaco para la ‘fiebre rompehuesos’
Crédito: CC0 Dominio público
El ‘cinturón del dengue’ se extiende por gran parte del planeta cruzando continentes, culturas y zonas horarias, una vasta región unida por un destino común: una enfermedad transmitida por mosquitos que se puede prevenir para un número selecto de personas con una vacuna un tanto peculiar. El dengue, sin embargo, sigue siendo una fuente de miseria para muchos, una infección viral sin un antiviral para tratarla.
La necesidad de un antiviral es enorme. El cuarenta por ciento de la población mundial, unos 3.000 millones de personas, residen en regiones con riesgo de infección por dengue, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Cada año se infectan hasta 400 millones de personas, 100 millones enferman gravemente y 22.000 mueren de dengue grave.
Los científicos realizan cada vez más lo que antes era una ardua tarea de encontrar «una aguja en un pajar», identificando un compuesto de un archivo existente de miles de compuestos. El motivo de tales cacerías es encontrar un compuesto capaz de tratar cualquier enfermedad determinada. En general, los llamados escaneos de «grandes datos» permiten búsquedas a través de bibliotecas masivas de datos químicos. Este tipo de búsqueda se ha realizado para descubrir un compuesto para tratar el dengue, y un grupo de investigación ya ha comenzado a producir resultados positivos.
«El virus del dengue es un flavivirus transmitido por mosquitos que carece de cualquier tratamientos antivirales», escribió la Dra. Stephanie A. Moquin, primera autora de un artículo de investigación sobre una búsqueda de big data para un antiviral contra el dengue. La investigación, realizada por un equipo de la compañía farmacéutica Novartis, se publicó en Science Translational Medicine.
«Hay cuatro serotipos del virus del dengue, todos los cuales pueden causar enfermedades, incluida la fiebre del dengue, el síndrome de shock del dengue [y] la fiebre hemorrágica del dengue. Por lo tanto, un medicamento antiviral debe ser eficaz contra los cuatro serotipos ”, según Moquin y sus colegas.
Aunque se aprobó una vacuna en 2019 para prevenir infecciones, sigue siendo de uso limitado. La inoculación se prescribe solo para personas de entre nueve y 45 años y solo se puede administrar a aquellos que previamente estaban infectados. Peor aún, la vacuna tiene la dudosa reputación de causar enfermedades graves en algunas personas. Esa es una de las razones por las que los científicos han estado a la caza de un antiviral capaz de tratar la infección de manera efectiva.
Un antiviral eficaz sería bienvenido de inmediato en el arsenal farmacéutico. El virus transmitido por mosquitos puede causar una constelación de síntomas insoportablemente dolorosos, una enfermedad caracterizada por fiebre alta, dolor de cabeza, glándulas inflamadas y una cantidad indescriptible de dolor en las articulaciones. No es casualidad que hace mucho tiempo la enfermedad viral era ampliamente conocida como fiebre rompehuesos.
Moquin y su equipo provienen principalmente de los laboratorios y centros de investigación globales del gigante farmacéutico, que tiene su sede en Basilea, Suiza. Aunque los expertos de Novartis dominaron la búsqueda de un antiviral contra el dengue, contaron con la ayuda del Instituto de Investigación Antiviral de la Universidad de Utah. Los miembros del equipo de Novartis estaban repartidos por todo Estados Unidos, California, Nueva Jersey y Massachusetts, y colaboraron con colegas del Instituto Novartis para la Investigación de Medicina Tropical en Singapur.
El equipo tenía a su disposición y utilizó como fuente principal la amplia biblioteca de compuestos de Novartis, que proporcionaba una asombrosa cantidad de detalles sobre posibles candidatos. Búsquedas similares en los últimos meses han involucrado las bibliotecas de compuestos de otras compañías farmacéuticas, ya que los científicos han buscado medicamentos potenciales que pueden reutilizarse para tratar el COVID-19. Estas búsquedas no son nuevas para el desarrollo de fármacos y se han utilizado cada vez más en la búsqueda de medicamentos para tratar una amplia gama de condiciones: resistencia a los antibióticos, cáncer y enfermedades cardíacas, por ejemplo. Las cacerías también pueden incluir búsquedas de compuestos archivados y olvidados de otras épocas.
NITD-688, un inhibidor del virus del dengue de pan-serotipo, es efectivo en ratones y es bien tolerado con una farmacocinética favorable en modelos animales. Crédito: Cally Wolk, Novartis
Los científicos buscan en las bibliotecas de compuestos químicos fármacos potenciales que puedan atacar de manera aguda objetivos específicos que causan enfermedades.
«Realizamos una evaluación fenotípica de alto rendimiento utilizando la biblioteca de compuestos de Novartis e identificamos inhibidores químicos candidatos del virus del dengue», informó Moquin. «Esta serie química se optimizó para mejorar propiedades como la potencia y la solubilidad contra el virus del dengue. El compuesto principal, NITD-688, mostró una fuerte potencia contra los cuatro serotipos del virus del dengue y demostró una excelente eficacia oral en ratones AG129 infectados».
Los ratones AG129 son deficientes en la señalización de los receptores de interferón alfa, beta y gamma. Los interferones son un grupo de proteínas de señalización producidas y liberadas por las células huésped en respuesta a la presencia de virus. Generalmente, una célula infectada por virus libera interferones, mensajeros químicos que hacen que las células vecinas refuercen sus defensas. Los ratones AG129 se usan comúnmente en la investigación del dengue.
Lo que los científicos encontraron en las pruebas con animales pequeños fue sorprendente: una reducción sustancial en la viremia cuando los ratones fueron tratados por vía oral a 30 miligramos por kilogramo dos veces al día durante 3 días a partir del momento de la infección. La viremia es la cantidad de virus en el torrente sanguíneo. El tratamiento con el compuesto, NITD-688, también resultó en más viremia r educción cuando los ratones fueron tratados nuevamente 48 horas después de la infección.
Para probar su hipótesis de que NITD-688 puede ser un potente antiviral con un alto nivel de especificidad para los cuatro serotipos del virus del dengue, el equipo también probó el compuesto en ratas y perros de laboratorio y, además, descubrió que el compuesto era bien tolerado y producía una fuerte disminución de la viremia.
El compuesto funciona contra el virus porque inhibe la actividad de un virus clave del dengue proteína: NS4B. Esa molécula es vital para el complejo de replicación del virus del dengue y, por lo tanto, esencial para el ciclo de vida viral. NS4B trabaja en conjunto con otra proteína viral, NS4A. Pero con NS4B desactivado por el compuesto recién identificado, la pareja ya no puede realizar su trabajo manteniendo las funciones vitales del virus.
Los virus del dengue son propagados por dos especies de mosquitos que son comunes en muchas partes del mundo, y especialmente en el cinturón del dengue. Aedes aegypti, por ejemplo, se originó en África, pero se encuentra en todo el mundo, incluso en gran parte de los Estados Unidos, según los CDC. Aedes albopictus es el otro mosquito portador del virus del dengue. También se encuentra a nivel mundial. Además del dengue, las mismas dos especies de mosquitos transmiten los virus Zika y chikungunya.
La preocupación actual sobre estos mosquitos que vuelan con agujas hipodérmicas es que su área de distribución a lo largo del cinturón del dengue es donde causan daños considerables. El dengue suele ser una de las principales causas de enfermedad en áreas de riesgo. El cinturón cubre América Central y el Caribe, la mayor parte de América del Sur, el África subsahariana, la India y el Sudeste Asiático, según la Organización Mundial de la Salud.
Hasta ahora, el futuro del fármaco parece brillante. candidato, NITD-688. «Los estudios farmacocinéticos en ratas y perros mostraron una vida media de eliminación prolongada y una buena biodisponibilidad oral», escribió Moquin. «Un extenso perfil de seguridad in vitro junto con estudios exploratorios de toxicología en ratas y perros mostró que NITD-688 fue bien tolerado después de una dosis repetida de 7 días, lo que demuestra que NITD-688 puede ser un candidato preclínico prometedor para el tratamiento del dengue».
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Fiebre del dengue: lo que necesita saber Más información: Stephanie A. Moquin et al. NITD-688, un inhibidor de pan-serotipo de la proteína NS4B del virus del dengue, muestra una farmacocinética favorable y eficacia en modelos animales preclínicos, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abb2181 Información de la revista: Science Translational Medicine
2021 Science X Network
Cita: A la caza del dengue antiviral: los científicos analizan decenas de compuestos para encontrar un medicamento para la ‘fiebre rompehuesos’ (19 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-dengue-antiviral-scientists-scores- compuestos.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.