Avances en la comprensión del autismo, basados en mutaciones de «mosaico»
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Dos estudios en Nature Neuroscience de hoy, dirigidos por investigadores del Boston Children’s Hospital, Brigham and Women’s Hospital (BWH) y Harvard Medical School (HMS), implican mutaciones en mosaico que surgen durante el desarrollo embrionario como causa del trastorno del espectro autista (TEA). Los hallazgos abren nuevas áreas para explorar la genética del TEA y eventualmente podrían informar las pruebas de diagnóstico.
Las mutaciones en mosaico afectan solo a una parte de las células de una persona. En lugar de ser heredados, surgen como un «error» introducido cuando una célula madre se divide. Una mutación en una célula madre solo se transmitirá a las células que descienden de ella, produciendo el patrón de mosaico. Cuando ocurren mutaciones en mosaico durante el desarrollo embrionario, pueden aparecer en el cerebro y afectar la función de las neuronas. Cuanto más temprano ocurre una mutación en el desarrollo, más células la portarán.
Caracterización de las mutaciones en mosaico en el cerebro
Los dos estudios formaron parte de la Red de Mosaicismo Somático Cerebral, financiado por la Instituto Nacional de Salud Mental. El primer estudio utilizó una secuenciación profunda del genoma completo de ultra alta resolución para cuantificar y caracterizar las mutaciones en mosaico en la corteza frontal de personas con y sin TEA. Fue dirigido por Rachel Rodin, MD, Ph.D. y Christopher Walsh, MD, Ph.D., del Boston Children’s, y Yanmei Dou, Ph.D. y Peter Park, Ph.D., de HMS.
Cuando los investigadores examinaron muestras de tejido cerebral de 59 personas fallecidas con ASD y 15 controles, la mayor cohorte de muestras de cerebro jamás estudiada, descubrieron que la mayoría de los cerebros tenían mutaciones «puntuales» en mosaico (alteraciones en una sola «letra» del código genético). Calcularon que los embriones adquieren varias mutaciones de este tipo con cada división celular y estiman que aproximadamente la mitad de nosotros llevamos mutaciones de mosaico potencialmente dañinas en al menos el 2 por ciento de nuestras células cerebrales.
En los cerebros de las personas con TEA, sin embargo, era más probable que las mutaciones en mosaico afectaran partes del genoma que tienen un papel fundamental en la función cerebral. Específicamente, tendían a aterrizar en «potenciadores», porciones de ADN que no codifican genes pero regulan si un gen se activa o desactiva.
«En los cerebros de las personas con autismo, las mutaciones se acumulan en la misma tasa que lo normal, pero es más probable que caigan en una región potenciadora», dice Rodin, primer autor del artículo. «Creemos que esto se debe a que los potenciadores y promotores de genes tienden a estar en el ADN que está desenrollado y más expuesto, lo que probablemente los hace más susceptibles a las mutaciones durante la división celular».
«Las mutaciones en los potenciadores son un tipo oculto de mutación que no se ve en la secuenciación típica del exoma de diagnóstico, y puede ayudar a explicar el TEA en algunas personas», señala Walsh, jefe de genética y genómica del Boston Children’s y coautor principal del artículo con Park, quien dirigió el estudio análisis computacionales. «También necesitamos comprender mejor los efectos de estas mutaciones en las neuronas».
Deleciones y duplicaciones de mosaicos
El segundo estudio es la primera investigación a gran escala de las variantes del número de copias (CNVs ) en personas con TEA que ocurren en un patrón de mosaico. A diferencia de las mutaciones puntuales en un solo gen, las CNV son deleciones o duplicaciones de segmentos completos de un cromosoma, que pueden contener múltiples genes.
Un equipo dirigido por Maxwell Sherman, MS de BWH, Po-Ru Loh , Doctor. de BWH, Park y Walsh estudiaron muestras de sangre de unas 12 000 personas con autismo y 5500 hermanos no afectados proporcionadas por los conjuntos de datos Simons Simplex Collection y Simons Powering Autism Research for Knowledge (SPARK). Usaron la sangre como representante del tejido cerebral y aplicaron técnicas computacionales novedosas para detectar con sensibilidad mutaciones en mosaico que probablemente surgieron durante el desarrollo embrionario.
«La gente ha estado interesada en las CNV en el autismo durante mucho tiempo y ocasionalmente observe que algunos de ellos eran mosaicos, pero nadie los había examinado realmente en un estudio a gran escala», dice Loh, coautor principal del artículo con Walsh y Park.
De estas muestras grandes , el equipo identificó un total de 46 CNV en mosaico en el grupo de autismo y 19 en hermanos. Las CNV afectaron del 2,8 al 73,8 por ciento de las células sanguíneas muestreadas de cada sujeto.
El tamaño importa
Notablemente, las personas con ASD eran especialmente propensas a tener CNV muy grandes, y algunas involucraban 25 por ciento o más de un cromosoma. Las CNV abarcaron una mediana de 7,8 millones de bases en el grupo ASD, frente a 0,59 millones de bases en los controles.
«Este es uno de los aspectos más interesantes y sorprendentes de nuestro estudio», dice Sherman, el primero del artículo. autor y un Ph.D. estudiante en el MIT. «Los niños con ASD tenían CNV muy grandes que a menudo afectaban a docenas de genes y probablemente incluían genes importantes para el desarrollo. Si las CNV estuvieran en todas sus células, en lugar de en un patrón de mosaico, probablemente serían letales».
El estudio también sugirió que cuanto más grandes son las CNV, mayor es la gravedad del autismo según lo evaluado con una medida clínica estándar. Otra sorpresa fue que las CNV más pequeñas que ya se sabía que estaban asociadas con TEA cuando se encontraban en todas las células, como deleciones o duplicaciones de 16p11.2 o 22q11.2, no estaban asociadas con autismo cuando ocurrían en un patrón de mosaico.
«Esto sugiere que para contraer autismo, hay que estropear una gran cantidad de células del cerebro de forma bastante sustancial», dice Walsh. «Estamos bastante seguros de que estas grandes CNV cambian el comportamiento de las neuronas que las transportan».
«Realmente no sabemos qué fracción celular es importante o qué cromosomas en particular son más susceptibles». señala Loh. «Estos eventos aún son muy raros, incluso en personas con autismo. A medida que se ensamblan cohortes más grandes, esperamos obtener información más detallada».
Los hallazgos de estos estudios podrían eventualmente incorporarse a las pruebas de diagnóstico. en niños con autismo. Las pruebas podrían incorporar las partes no codificantes del genoma, como potenciadores y promotores de genes, e incluir análisis cromosómicos de mayor resolución para identificar CNV de mosaico grande. Por ahora, los hallazgos se suman al rompecabezas del autismo en constante evolución, profundizando el misterio de por qué tantos mecanismos genéticos diferentes pueden conducir a la misma presentación del autismo.
Explore más
Estudiando el genoma humano para comprender el riesgo de autismo Más información: Maxwell A. Sherman et al. Las grandes variaciones en el número de copias del mosaico confieren riesgo de autismo, Nature Neuroscience (2021). DOI: 10.1038/s41593-020-00766-5
Zhu, X. et al. El aprendizaje automático revela la distribución bilateral de inserciones L1 somáticas en neuronas humanas y glía. Nat Neurosci (2021). doi.org/10.1038/s41593-020-00767-4 Información de la revista: Nature Neuroscience