Científicos revelan cómo las mutaciones en el metabolismo pueden provocar cáncer
Crédito: CC0 Public Domain
Nuestras células tienen varias formas de reparar el ADN que se rompe cuando las células se dividen. Sin embargo, las mutaciones genéticas pueden desactivar estos mecanismos de reparación del ADN, desestabilizar las células y desencadenar el cáncer. En un artículo publicado hoy en la revista Nature, los científicos del Yale Cancer Center (YCC) identificaron mutaciones en los genes productores de metabolitos como una interrupción de la reparación del ADN. Estos «oncometabolitos» impulsados por mutaciones pueden hacer que las células sean más propensas a desarrollar cáncer, pero también más vulnerables a las nuevas estrategias de tratamiento del cáncer.
«Hemos identificado, de una manera novedosa, cómo el metabolismo celular anormal afecta la reparación del ADN», dijo Peter Glazer, MD, Ph.D., presidente del Departamento de Radiología Terapéutica de Yale y Jefe de Oncología Radioterápica de Smilow. Hospital del Cáncer. En investigaciones anteriores, los científicos del laboratorio de Glazer identificaron oportunidades para tratar los cánceres desencadenados por oncometabolitos con una clase existente de medicamentos llamados inhibidores de PARP (poli ADP-ribosa polimerasa). Estos medicamentos están diseñados para matar el cáncer cerrando por completo un importante proceso de reparación del ADN en las células. Varios inhibidores de PARP están aprobados para tratar el cáncer de mama y de ovario con mutaciones BRCA.
Varios estudios clínicos preliminares están probando inhibidores de PARP contra el glioma y otros cánceres provocados por mutaciones en un gen conocido como IDH (isocitrato deshidrogenasa 1) que produce grandes cantidades de un metabolito llamado 2HG. Estos ensayos están encabezados por Ranjit Bindra, MD, Ph.D., profesor asociado de radiología terapéutica en Yale.
«Aún quedaba la pregunta de por qué estos oncometabolitos causaron un defecto en la reparación del ADN y crearon una vulnerabilidad a los inhibidores de PARP». dijo Glazer. «Nuestro último artículo responde a esa pregunta, sumergiéndose en cómo el metabolismo anormal camina hacia un área aparentemente no relacionada de la célula para afectar la reparación del ADN».
Para descubrir los detalles del mecanismo que falla, los científicos de Yale examinaron cómo los oncometabolitos afectan la señalización de reparación del ADN en docenas de tipos de células cancerosas humanas.
Dentro de las células, el ADN se envuelve alrededor de proteínas llamadas histonas en un paquete llamado cromatina, que se abre para que el ADN haga su trabajo, explicó Glazer. Cuando el ADN se daña en un lugar determinado, las histonas se etiquetan con moléculas de «grupo metilo» que dan una señal para iniciar la reparación del ADN.
«Nuestro hallazgo fundamental fue que estos metabolitos inhiben una enzima llamada KDM4B que regula la presencia de grupos metilo en las histonas», dijo Glazer. «La consecuencia es que hay demasiados grupos metilo en las histonas. Eso inunda el sistema, por lo que se enmascara el daño».
Los investigadores de Yale ahora buscan comprender mejor cómo los oncometabolitos pueden instigar o impulsar tumores, cómo los inhibidores de PARP pueden atacar estos tumores y cómo la resistencia a los inhibidores puede acumularse con el tiempo en pacientes con cáncer.
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Los investigadores sugieren un nuevo tratamiento para los cánceres hereditarios raros Más información: Parker L. Sulkowski et al. Los oncometabolitos suprimen la reparación del ADN al interrumpir la señalización de la cromatina local, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2363-0 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Yale Cita: Los científicos revelan cómo las mutaciones en el metabolismo pueden provocar cánceres (2020 , 4 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-scientists-reveal-mutations-metabolism-cancers.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.