¿Cómo evade el SARS-CoV-2 nuestras defensas inmunitarias?

Micrografía electrónica de barrido coloreada de una célula (azul) muy infectada con partículas del virus SARS-CoV-2 (rojo), aislada de una muestra de un paciente. Imagen capturada en el Centro de Investigación Integrada (IRF) del NIAID en Fort Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

¿Cómo evade el SARS-CoV-2 nuestras defensas inmunitarias? Es una buena pregunta, en realidad. Cuando el SARS-CoV-2 derrota las defensas del huésped, debemos saber cómo lo hace y, a la inversa, cuando prevalecen las defensas del huésped, eso también debe entenderse. La primera vez que una célula se encuentra con el virus, es el sistema inmunitario innato local dentro de la célula infectada el que debe entrar en acción. Para cuando se desarrollen señales más difusas transmitidas por la sangre y otras respuestas inmunitarias adaptativas en todo el sistema, puede ser demasiado tarde.

Hay varios tipos de sensores citosólicos en la mayoría de las células que detectan variedades de ácidos nucleicos que no deberían estar allí. Además del ARNm de sentido positivo (+) monocatenario (ss) propio de la célula, la presencia de otros ácidos nucleicos citosólicos (como cadenas dobles o simples de ADN o ARN de diferentes sentidos) significa que la infección por patógenos, la fuga de ADNmt de mitocondrias, o se ha producido una ruptura nuclear total. En cualquier caso, todos estos son eventos siniestros que deben abordarse rápidamente antes de que la célula se vea obligada a implementar algún tipo de plan de autodestrucción.

El detector normal de ARN viral de sentido positivo es la helicasa RIG-1, mientras que la helicasa MDA5 detecta ARN de sentido negativo y dsRNA largo. Los ARN con nucleótidos modificados, como N-6-metiladenosina (m6A) y nucleótidos de pseudouridina (como los que se encuentran en la vacuna de Pfizer) a menudo no activan estos sensores. Nuestro propio ARNm puede escapar a la detección a través de la metilación de CAP-1. Ocasionalmente, nuestras células producen dsRNA y su detección se evita mediante modificaciones A-to-I (adenosina a inosina) que son catalizadas por la adenosina desaminasa (ADAR1).

Una molécula clave que integra la señalización entre diferentes moléculas de defensa de ácido nucleico es STING, que significa «estimulador de genes de interferón». Si bien su función canónica es iniciar la vía cGASSTING en respuesta al dsDNA citosólico, ahora se sabe que también participa en las vías de detección de ARN aguas abajo. No debería sorprender que detectar patrones patogénicos de ácidos nucleicos citosólicos sea una característica fundamental y conservada de la mayoría de las formas de vida. En un artículo reciente en Trends in Biochemical Sciences, el autor Samuel Bakhoum reúne los orígenes evolutivos de la señalización STING y la explora como un objetivo terapéutico. Los frutos de este trabajo tienen amplias implicaciones para todos los procesos celulares relacionados con la inflamación y la autofagia, lo que amplía nuestra comprensión de las defensas celulares más allá de las infecciones virales y llega a la génesis de muchos tipos de cáncer.

Cómo funciona cGAS-STING es que tras el reconocimiento del ADN, cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica) se dimeriza y estimula la formación de GMP-AMP cíclico (cGAMP). Esta construcción luego se une y activa STING. A su vez, STING fosforila el factor de transcripción IRF3 a través de TBK1, que luego ingresa al núcleo para promover la transcripción de interferones inflamatorios como IFN-. Le pregunté a Samuel por qué la Naturaleza ha decidido universalmente sintetizar dinucleótidos cíclicos como respuesta definitiva a los ácidos nucleicos citosólicos. Específicamente, si los ácidos nucleicos se descomponían en dNTP (desoxinucleótidos) individuales, se convertían en NTP y luego se usaban como sustratos para la señalización de cGAMP; o si probablemente habría muchos sustratos de NTP de purina ya disponibles en la célula. Aunque esta pregunta no se ha abordado, al menos hasta donde él sabe, puede haber algunas similitudes con la generación común de nucleótidos cíclicos en la transducción de señales de proteína G extracelular e incluso mitocondrial.

Para tener una idea real de lo que es STING, es necesario retroceder y tratar de descubrir su propósito fundamental. Un análisis de las secuencias de la proteína STING ha demostrado que sus actividades de señalización de interferón, mediadas por su región de cola C-terminal, es una adición relativamente reciente. Su principal papel conservado parece ser la inducción generalizada de la autofagia celular, típicamente en respuesta al dsDNA citosólico. En organismos más primitivos como E. coli y V. cholera, el socio de STING, cGAS, previene la propagación de la infección por bacteriófagos a las bacterias vecinas mediante la activación de la fosfolipasa A2. Esto da como resultado la formación de poros en la membrana interna bacteriana y la eventual muerte.

Siendo lo que es, STING es un objetivo importante que muchos virus intentan inactivar para aumentar su infectividad. Por ejemplo, los virus Zika, el virus del dengue, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa y la hepatitis C tienen formas de bloquear la señalización mediada por STING. Algunos pueden escindir STING o cGAS con sus proteasas, y otros pueden inhibir la interacción STING-TBK1, lo que inhibiría el eje del interferón pero evitaría la respuesta del brazo NF-KB. Como un virus de ARN monocatenario, de sentido positivo y envuelto, el SARS-CoV-2 podría llamar la atención de los sensores de ácido nucleico citoplasmático como STING en diferentes puntos de su ciclo de vida. Su columna vertebral es similar a nuestro ARNm y, por lo tanto, la célula huésped la traduce inmediatamente. El ARN viral de sentido negativo es complementario del ARNm y, por lo tanto, una ARN polimerasa debe convertirlo en ARN de sentido positivo antes de la traducción. Su forma intermedia replicativa de dsRNA también podría ser un objetivo, aunque el virus se esconde regularmente detrás de membranas de doble pared.

El propio SARS-CoV-2 induce muchos tipos de daño celular retardado, lo que lleva a la liberación de mtDNA y otros tipos de dsDNA. Se ha descubierto que la proteína de membrana (M) del SARS inhibe la producción de interferón tipo I y III al actuar sobre RIG-1 y MDA5 a través de la supresión de STING. Normalmente, la RIG-1 activada interactúa con la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS), después de lo cual el complejo se modifica con cadenas de poliubiquitina K63. Estos MAVS luego forman rápidamente agregados similares a priones, que luego convierten en serie otros MAVS en la membrana externa mitocondrial. Aunque aún no se comprenden todas las implicaciones de este proceso, ilustra características importantes del SARS-Co-V-2 que estamos aceptando rápidamente y aplicando en nuestra batalla contra él.

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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Nimi Vashi et al. La evolución de la señalización STING y su implicación en el cáncer, tendencias en ciencias bioquímicas (2021). DOI: 10.1016/j.tibs.2020.12.010

2021 Science X Network

Cita: ¿Cómo evade el SARS-CoV-2 nuestras defensas inmunitarias? (2021, 29 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-sars-cov-evade-immune-defenses.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.