Cómo la inflamación intestinal crónica puede causar cáncer

Imagen microscópica de tejido intestinal inflamado; a la derecha, se interrumpe el mecanismo de reparación del ADN, lo que da como resultado un aumento del crecimiento promotor de tumores. Crédito: IKMB, Universidad de Kiel

La enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII) son inflamaciones del tracto gastrointestinal que brotan en fases y se acompañan de heces con sangre, diarrea y deterioro grave de la calidad de vida. Los pacientes con EII presentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Esto se ve facilitado por el hecho de que el ADN en las células de la mucosa intestinal (epitelio intestinal) está dañado por procesos inflamatorios crónicos. Tras el daño del ADN, una célula en un estado saludable se protege a sí misma de la acumulación de un genoma defectuoso al no dividirse más. Sin embargo, estos mecanismos protectores se suspenden en condiciones inflamatorias, lo que favorece el desarrollo de cáncer de intestino. Todavía no se comprende por qué estos mecanismos de protección se vuelven disfuncionales en caso de inflamación crónica.

Un equipo del Clúster de Excelencia «Medicina de Precisión en Inflamación Crónica» (PMI) ha demostrado ahora que el gen XBP1, que es un gen de riesgo para la EII, tiene una influencia decisiva en cómo una célula de la mucosa intestinal se enfrenta al daño del ADN , y así se protege contra el desarrollo del cáncer. Además, el equipo dirigido por el profesor Philip Rosenstiel y el PD Dr. Konrad Aden del Instituto de Biología Molecular Clínica (IKMB) de la Universidad de Kiel (CAU) y el Centro Médico Universitario de Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, pudo encontrar indicaciones iniciales del posible mecanismo subyacente. Publicaron sus resultados en la revista científica Gastroenterology.

El gen de riesgo empeora la reparación del ADN

En un estado sano, no alterado, el gen XBP1 codifica una proteína que asegura el equilibrio molecular en el mucosa intestinal y protege contra la inflamación. En los pacientes con EII, la pérdida de la función de este gen en el intestino puede provocar una barrera perturbada y una inflamación sin obstáculos. En el estudio recientemente publicado, el equipo de investigación de Kiel ha demostrado que el gen también podría desempeñar un papel en la aparición del cáncer de intestino. Si falta el gen en las células superficiales de la mucosa intestinal, un importante mecanismo de reparación del material genético ya no se lleva a cabo correctamente. «Si falta el gen de riesgo de EII XBP1 en las células epiteliales intestinales, se producirá un daño en el ADN y una mayor división celular. Los animales con un gen XBP1 defectuoso desarrollaron cáncer intestinal invasivo», informó la primera autora Lina Welz, quien como científica clínica en el Cluster of Excellence PMI está realizando una investigación doctoral en el IKMB mientras completa su formación médica especializada en paralelo en el Departamento de Medicina Interna I en la UKSH, Campus Kiel.

Mecanismo a través del supresor tumoral p53 y la vía de señalización mTOR

En el siguiente paso, los investigadores querían comprender con precisión qué mecanismo usa el gen XBP1 para regular la reparación del ADN y cuál, por lo tanto, conduce al cáncer en caso de mal funcionamiento de XBP1. Los investigadores descubrieron un papel importante del ya conocido interruptor molecular p53, el llamado supresor de tumores, que protege a la célula de la degeneración maligna. p53 se considera un «guardián del genoma» y juega un papel decisivo en el control del crecimiento celular. El equipo de investigación pudo demostrar que XBP1 coordina la actividad del supresor de tumores p53. También lograron identificar un nuevo mecanismo a través del cual el supresor de tumores p53 impide el crecimiento descontrolado de las células epiteliales intestinales. «Nuestros resultados indican que XBP1 y p53 trabajan juntos a través de la llamada vía de señalización mTOR para evitar que una célula epitelial intestinal dañada experimente una proliferación descontrolada y, por lo tanto, se vuelva maligna», dijo uno de los autores principales, el PD Dr. Konrad Aden, científico clínico principal. en el Cluster of Excellence PMI y médico senior en el Departamento de Medicina Interna I en UKSH, Campus Kiel.

Posible enfoque terapéutico

En medicina, la vía de señalización mTOR ha sido durante mucho tiempo utilizado como diana terapéutica para otras enfermedades, y podría proporcionar un nuevo acceso temprano para el tratamiento del cáncer. Los investigadores trataron ratones y sistemas celulares que mostraban un mayor daño en el ADN y un gen XBP1 defectuoso con un inhibidor específico de la vía mTOR, la sustancia farmacológica Rapamicina. «En nuestros modelos, la rapamicina redujo significativamente el aumento de la división celular y el daño resultante en el epitelio intestinal», informó Aden.

«Aunque sabemos desde hace mucho tiempo que el cáncer puede surgir de la inflamación intestinal crónica, solo sabemos relativamente poco sobre los procesos subyacentes. Nuestros resultados ahora proporcionan un nuevo vínculo entre la inflamación, la división celular alterada y la reparación del material genético», informó el autor principal, el profesor Philip Rosenstiel, director del IKMB. «Por lo tanto, en más estudios investigaremos cómo se puede usar la inhibición dirigida de la vía de señalización mTOR para prevenir la inflamación intestinal y el cáncer», dijo Rosenstiel.

«Este éxito científico de un científico clínico en el grupo también demuestra la eficacia del programa científico clínico en el Clúster de Excelencia PMI, que permite a los médicos realizar investigaciones en igualdad de condiciones al mismo tiempo que su formación médica especializada. La libertad de investigación creada de esta manera y la buena infraestructura científica permite clínicamente activo médicos, como Lina Welz, para lograr logros científicos tan sobresalientes», enfatizó el profesor Stefan Schreiber, vocero de PMI, director de IKMB, CAU y UKSH, y director del Departamento de Medicina Interna I en UKSH, Campus Kiel.

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El estudio confirma la eficacia de olamkicept en pacientes con colitis ulcerosa Más información: Lina Welz et al, Epithelial X-Box Binding Protein 1 Coordinates Tumor Protein p53-Driven DNA Damage Responses y Supresión de Carcinogénesis Intestinal, Gastroenterología (2021). DOI: 10.1053/j.gastro.2021.09.057 Información de la revista: Gastroenterología

Proporcionado por la Universidad de Kiel Cita: Cómo la inflamación intestinal crónica puede causar cáncer (2021, noviembre 1) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-chronic-intestinal-inflammation-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.