Cómo la regulación al alza de un solo gen por el SARS-CoV-2 puede resultar en una tormenta de citocinas
activación de AhR en células infectadas con CoV. CoV activa AhR por medio del ligando activador de AhR independiente de IDO1. Tras la activación, AhR se transloca al núcleo para unirse al ADN genómico y generar efectores posteriores como AhRR, CYP, TiPARP y citocinas. IDO1 es inducido por factores inflamatorios, como TNF e interleucinas 6 (IL-6) y 1 (IL-1). AhR también mejora su propia actividad a través de la activación del bucle de retroalimentación positiva IDO1-AhR-IDO1 que prolonga los efectos de la activación de AhR por otras vías. La activación de IDO1 en las células inmunitarias conduce a la liberación de quinurenina, un metabolito del triptófano, que es un ligando endógeno que activa AhR. Los ligandos exógenos que se unen a AhR son dioxinas como TCDD. Crédito: IOS Press
Los cambios en la expresión génica sugieren posibles terapias para prevenir y tratar la COVID-19 a base de dexametasona, calcitriol (vitamina D) y tocoferol (vitamina E) que interrumpen el «círculo vicioso» inflamatorio en la COVID-19
El virus SARS-CoV-19 inicialmente tiene una capacidad limitada para invadir, atacando solo un objetivo genético intracelular, los receptores de hidrocarburos de arilo (AhR). Sin embargo, conduce a síntomas clínicos muy diversos, lo que sugiere múltiples mecanismos patogénicos. Escribiendo en Restorative Neurology and Neuroscience, los investigadores describen cómo la activación excesiva de AhR a través de la vía de señalización IDO1-quinurenina-AhR, que es utilizada por muchos patógenos para establecer la infección, conduce al «Síndrome de Activación Sistémica de AhR» (SAAS). Los autores también plantean la hipótesis de que las terapias dirigidas a la regulación negativa de los genes AhR e IDO1 deberían disminuir la gravedad de la infección.
SAAS es la base de la inflamación, el tromboembolismo y la fibrosis que pueden provocar una enfermedad grave y la muerte por COVID-19. Cuando la infección por el virus de la corona (CoV) persiste, activa IDO1 mediante la liberación masiva de citoquinas. Esto, a su vez, perpetúa la ya extensa activación viral de los AhR, y los mecanismos de control autolimitados de la respuesta inmunitaria del huésped pueden descarrilar, desencadenando la tormenta de citocinas que subyace a los síntomas más graves de la COVID-19.
«La El virus SARS-CoV-19 es un ejemplo vivo de la simplicidad viral complicada por la extrema complejidad del objetivo», explica el autor principal Waldemar A. Turski, MD, Ph.D., Departamento de Farmacología Experimental y Clínica, Universidad Médica de Lublin, Polonia. «La activación directa de los AhR por parte de los CoV puede conducir a diversos conjuntos de cuadros fenotípicos de la enfermedad, según el tiempo después de la infección, el estado general de salud, el equilibrio hormonal, la edad, el género, las comorbilidades, pero también la dieta y los factores ambientales que modulan los AhR».
Los autores demuestran que los CoV son virus perfectos que no dejan nada al azar y muestran lo difícil que es detenerlos después de la invasión celular. Describen cuántas de las características y síntomas de COVID-19 pueden depender de la activación de AhR, incluidos tromboembolismo, fibrosis, lesión de múltiples órganos y daño cerebral. También exploran cómo los factores ambientales, como el polvo urbano y los gases diésel, pueden activar los AhR y hacer que los humanos sean más propensos a los patógenos, incluido el CoV. Sin embargo, el ejercicio físico juega un papel positivo en la función de IDO1 y regula a la baja los AhR.
Los investigadores plantean la hipótesis de que cuando los AhR permanecen activados y los síntomas clínicos son leves, se eliminan los factores que aumentan la activación de AhR o se implementan factores que se sabe que suprimen AhR. la activación debería disminuir la gravedad de la infección. Cuando la enfermedad está completamente establecida y los síntomas son graves, se cree que IDO1 se activa continuamente además de la activación de AhR por CoV. «Tal círculo vicioso solo puede interrumpirse de manera eficiente mediante la regulación a la baja simultánea de AhR e IDO1. Sin embargo, actualmente no existe ningún medicamento autorizado que regule a la baja de manera específica y simultánea la actividad de AhR e IDO1», señala el coautor Les Turski, MD, Ph.D., Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas, Bonn, Alemania.
El coautor Artur Wnorowski, Ph.D., Departamento de Biofarmacia, Facultad de Farmacia, Universidad Médica de Lublin, Polonia, realizó un desafío intrigante que arrojó resultados sorprendentes. «Analicé bases de datos importantes para identificar sustancias químicas que regulan a la baja tanto AhR como IDO1, o la expresión del gen AhR. Seleccioné 596 moléculas y un análisis en profundidad de 23 526 experimentos con estas moléculas identificó una sola molécula que reducía repetidamente AhR e IDO1 o el gen AhR expresión en células humanas».
Las moléculas eran dexametasona para AhR e IDO1, y calcitriol, la forma activa de la vitamina D, que también se sabe que inhibe la propagación de otras infecciones virales, para el gen AhR. Del mismo modo, el tocoferol, una forma de vitamina E, podría regular a la baja IDO1 y se sabe que desempeña un papel positivo en respuesta a las infecciones virales y la inflamación en el envejecimiento. Los autores solicitan estudios epidemiológicos y ensayos prospectivos para determinar si se debe recomendar la suplementación con calcitriol y tocoferol para la prevención de infecciones por SARS-CoV-2.
«Nuestro concepto se basa en 40 años de experiencia en investigación con el metabolismo del triptófano. La activación de IDO1 en las células inmunitarias conduce a la liberación de quinurenina, un metabolito del triptófano, activa AhR. IDO1 fue la pista que nos llevó al concepto del eje AhR-IDO1 y expuso el papel que AhR puede desempeñar en la patogénesis de COVID -19», dice el Dr. Waldemar Turski.
El editor en jefe de Restorative Neurology and Neuroscience, el profesor Bernhard Sabel de la Universidad de Magdeburg, Alemania, en reconocimiento a la novedad de la visión de los autores, dice : «El punto de inflexión definido por los conceptos de los autores requiere una revisión crítica de nuestros hábitos, nuestras relaciones con el medio ambiente y nuestra educación e investigación en el contexto de la modulación AhR. Parece que estamos en el comienzo de un disco novedoso. demasiados caminos y solo ven la punta de un iceberg de tamaño desconocido que puede afectar críticamente nuestro futuro».
Debido a que los autores solo informan sobre cambios en la expresión génica, sus hipótesis deben probarse antes de afirmar que hay beneficios de cualquier terapia en la modulación de la infección por SARS-CoV-2. Se necesitan ensayos controlados aleatorios y grandes estudios observacionales.
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Waldemar A. Turski et al. AhR e IDO1 en la patogenia de Covid-19 y el «Síndrome de activación sistémico de AhR» Revisión traslacional y perspectivas terapéuticas, Neurología restaurativa y neurociencia (2020). DOI: 10.3233/RNN-201042 Información de la revista: Restorative Neurology and Neuroscience
Proporcionado por IOS Press Cita: Cómo la regulación positiva de un solo gen por SARS-CoV-2 puede resultar en una tormenta de citoquinas (29 de junio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-upregulation-gene-sars-cov-result-cytokine.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.