Cuando los astrocitos atacan: el modelo de células madre muestra un posible mecanismo detrás de la neurodegeneración
Astrocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) Credit: Lilianne Barbar, The NYSCF Research Institute
Un nuevo estudio publicado hoy en Neuron dirigido por The New York Valentina Fossati, Ph.D., del Instituto de Investigación de la Stem Cell Foundation (NYSCF), crea una célula de soporte integral de astrocitos en el cerebro a partir de células madre y muestra que en entornos similares a enfermedades, estas células normalmente útiles pueden convertirse en asesinos de neuronas.
«Ahora podemos crear células madre de cualquier individuo y ver en la placa cómo los astrocitos juegan un papel en enfermedades como la esclerosis múltiple, el Parkinson y el Alzheimer», comentó Susan L. Solomon, directora ejecutiva de NYSCF. «Esto arrojará nueva luz sobre el devastador proceso de neurodegeneración y nos indicará tratamientos efectivos para este grupo creciente de pacientes».
Creación de astrocitos a partir de células madre
Astrocitos, en forma de estrella Las células que constituyen más de la mitad de las células del sistema nervioso central pertenecen a una categoría de células cerebrales llamadas glía que brindan un soporte vital para las neuronas en el cerebro. Los astrocitos ayudan en los procesos metabólicos, regulan la conectividad de los circuitos cerebrales, participan en la señalización inflamatoria y ayudan a regular el flujo sanguíneo a través de la barrera hematoencefálica, entre otras funciones. Son un componente crucial de la función cerebral, pero a menudo se pasan por alto en la investigación y el desarrollo de fármacos, aunque la creciente evidencia reciente los implica en muchas enfermedades neurológicas.
La mayoría de los estudios de astrocitos se han realizado en modelos de ratón, pero ha Se ha demostrado que los astrocitos de ratón no son exactamente iguales a los astrocitos humanos. Esto significa que muchos aspectos de la función de los astrocitos humanos, incluidos algunos comportamientos que pueden ser relevantes para la enfermedad, no se capturan por completo en los modelos de ratón.
«El campo necesitaba un método confiable para producir astrocitos humanos a partir de células madre para que podamos investigar mejor cómo pueden estar contribuyendo a las enfermedades neurodegenerativas», explicó el Dr. Fossati, investigador principal de investigación en el Instituto de Investigación de la NYSCF. «Anteriormente, los medicamentos que fallaban no se dirigían específicamente a los astrocitos. Ahora, los medicamentos que se enfocan en el mal funcionamiento de los astrocitos se pueden identificar usando células de pacientes».
Dr. El equipo de Fossati se basó en sus protocolos publicados previamente para convertir células madre en células gliales como microglía (células inmunitarias del cerebro) y oligodendrocitos (células que ayudan en la comunicación neuronal) para identificar un marcador de proteína, CD49f, que se expresa en astrocitos y puede ser para aislarlos de poblaciones de células mixtas en una placa de laboratorio o en el cerebro humano, lo que facilita la investigación posterior.
«Nos entusiasmó ver que nuestros astrocitos derivados de células madre aislados con CD49f se comportaban de la misma manera que los astrocitos típicos hacen: captan glutamato, responden a la inflamación, participan en la fagocitosis, que es como ‘comer células’, y fomentan patrones de activación maduros y conexiones en las neuronas», dijo el Dr. Fossati.
El equipo también confirmó que CD49f está presente en los astrocitos que se encuentran en el tejido cerebral humano.
«Observamos muestras de tejido cerebral humano tanto de un donante sano como de un paciente con la enfermedad de Alzheimer y descubrimos que estos astrocitos también expresaban CD49f, lo que sugiere que esta proteína es un indicador confiable de la identidad de los astrocitos tanto en la salud como en la enfermedad».
Cuando los astrocitos se vuelven rebeldes
Con un protocolo para crear astrocitos funcionales a partir de células madre, el equipo volvió su atención en cómo estos astrocitos comienzan a comportarse mal en la enfermedad.
Un trabajo reciente de Shane Liddelow, Ph.D., de la Universidad de Nueva York (NYU), colaborador del estudio, encontró que los astrocitos pueden ‘ir rebeldes’, volviéndose tóxicos para las neuronas que normalmente soportan.
«Observamos en ratones que los astrocitos en ambientes inflamatorios adquieren un estado reactivo, en realidad atacando a las neuronas en lugar de apoyarlas», explicó el Dr. Liddelow, Asistente Profesor de Neurociencia y Fisiología y de Oftalmología en la Escuela de Medicina Grossman de la NYU. «Encontramos evidencia de astrocitos reactivos en los cerebros de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, pero sin un modelo de células madre humanas, no fue posible averiguar cómo se crearon y qué están haciendo en los cerebros de los pacientes».
Dra. Fossati buscó usar su modelo de células madre humanas para determinar si lo que la Dra. Liddelow observó en ratones también podría estar sucediendo en humanos. Su equipo expuso astrocitos sanos derivados de células madre a la inflamación, imitando esencialmente el entorno del cerebro en enfermedades neurodegenerativas, recolectó sus subproductos y luego expuso estas secreciones a neuronas sanas.
«Lo que vimos en el plato confirmó lo que el Dr. . Liddelow vio en ratones: las neuronas comenzaron a morir», dijo el Dr. Fossati. «Observar este fenómeno de ‘astrocito rebelde’ en un modelo humano de enfermedad sugiere que podría estar ocurriendo en pacientes reales y abre la puerta a nuevas terapias que intervienen en este proceso».
El equipo también vio esa raíz -Los astrocitos derivados de células expuestos a la inflamación perdieron sus funciones típicas de los astrocitos: no respaldaron muy bien la maduración o activación neuronal, y no absorbieron tanto glutamato. También cambiaron su morfología, perdieron sus característicos ‘brazos largos’ y adquirieron una forma de estrella más constreñida.
«Además de secretar una toxina que mata las neuronas, también vimos que los derivados de células madre los astrocitos en ambientes similares a enfermedades simplemente no realizan sus trabajos típicos tan bien, y eso podría conducir a una disfunción neuronal», señaló el Dr. Fossati. «Por ejemplo, dado que no absorben el glutamato de manera adecuada, es probable que quede demasiado glutamato alrededor de las neuronas, lo que podría causar que una neurona se atrofie, y eso es algo que potencialmente podemos abordar en nuevas terapias».
En conjunto, estos hallazgos abren nuevas y emocionantes vías de estudio y brindan a los investigadores un nuevo sistema para explorar los mecanismos de la enfermedad.
«Estoy ansioso por usar nuestro nuevo sistema para explorar más a fondo las complejidades de la función de los astrocitos». en el Alzheimer, la esclerosis múltiple, el Parkinson y otras enfermedades», comentó el Dr. Fossati. «Ya hemos visto comportamientos intrigantes que pueden explicar cómo ocurre la neurodegeneración, y tengo la esperanza de que este trabajo nos indique nuevas oportunidades de tratamiento para estos pacientes».
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Los astrocitos adultos son clave para el aprendizaje y la memoria Más información: Neuron (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.05.014 Información de la revista: Neuron
Proporcionado por New York Stem Cell Foundation Cita: Cuando los astrocitos atacan: el modelo de células madre muestra posible mecanismo detrás de la neurodegeneración (2020, 1 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-astrocytes-stem-cell-mechanism-neurodegeneration.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.