¿Cuándo surge un cáncer por primera vez?
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No hay factor de riesgo más fuerte para el cáncer que la edad. En el momento del diagnóstico, la mediana de edad de los pacientes de todos los tipos de cáncer es de 66 años. Sin embargo, ese momento es la culminación de años de crecimiento tumoral clandestino, y hasta ahora la respuesta a una pregunta importante sigue siendo esquiva: ¿cuándo aparece un cáncer por primera vez? ¿surgir?
Al menos en algunos casos, la mutación original que causa el cáncer podría haber aparecido hace 40 años, según un nuevo estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber.
Al reconstruir la historia del linaje de las células cancerosas en dos personas con un cáncer de sangre raro, el equipo calculó cuándo apareció por primera vez la mutación genética que dio lugar a la enfermedad. En un paciente de 63 años, ocurrió alrededor de los 19 años; en un paciente de 34 años, cuando tenía alrededor de 9 años.
Los hallazgos, publicados en la edición del 4 de marzo de Cell Stem Cell, se suman a un creciente cuerpo de evidencia de que los cánceres se desarrollan lentamente durante largos períodos de tiempo. tiempo antes de manifestarse como una enfermedad distinta. Los resultados también presentan información que podría informar nuevos enfoques para la detección temprana, la prevención o la intervención.
«Para estos dos pacientes, era casi como si tuvieran una enfermedad infantil que solo tardó décadas y décadas en manifestarse. , lo que fue extremadamente sorprendente», dijo el coautor del estudio Sahand Hormoz, profesor asistente de biología de sistemas de HMS en Dana-Farber.
«Creo que nuestro estudio nos obliga a preguntarnos cuándo comienza el cáncer y ¿cuándo deja de ser saludable?» dijo Hormoz. «Parece cada vez más que es un continuo sin límites claros, lo que plantea otra pregunta: ¿cuándo deberíamos buscar cáncer?»
En su estudio, Hormoz y sus colegas se centraron en las neoplasias mieloproliferativas (MPN), un tipo raro de cáncer de la sangre que implica la sobreproducción aberrante de células sanguíneas. La mayoría de las MPN están vinculadas a una mutación específica en el gen JAK2. Cuando la mutación ocurre en las células madre de la médula ósea, las fábricas de producción de células sanguíneas del cuerpo, puede activar erróneamente JAK2 y desencadenar una sobreproducción.
Para identificar los orígenes del cáncer de un individuo, el equipo recolectó células madre de la médula ósea de dos pacientes con MPN impulsada por la mutación JAK2. Los investigadores aislaron una serie de células madre que contenían la mutación, así como células madre normales, de cada paciente y luego secuenciaron el genoma completo de cada célula individual.
Con el tiempo y por casualidad, los genomas de las células adquieren al azar las llamadas mutaciones somáticas, cambios espontáneos no hereditarios que son en gran parte inofensivos. Dos células que se dividieron recientemente de la misma célula madre tendrán huellas dactilares de mutaciones somáticas muy similares. Pero dos células lejanamente relacionadas que compartieron un ancestro común hace muchas generaciones tendrán menos mutaciones en común porque tuvieron tiempo de acumular mutaciones por separado.
Célula de origen
Al analizar estas huellas dactilares, Hormoz y sus colegas crearon un árbol filogenético, que mapea las relaciones y los ancestros comunes entre las células, para las células madre de los pacientes, un proceso similar a los estudios de las relaciones entre chimpancés y humanos, por ejemplo.
«Podemos reconstruir la historia evolutiva de estas células cancerosas, que se remonta a esa célula de origen, el ancestro común en el que ocurrió la primera mutación», dijo Hormoz.
En combinación con los cálculos de la tasa a la que se acumulan las mutaciones, el equipo podría estimar cuándo ocurrió por primera vez la mutación JAK2. En el paciente al que se le diagnosticó NMP por primera vez a los 63 años, el equipo descubrió que la mutación surgió unos 44 años antes, a la edad de 19 años. En el paciente diagnosticado a los 34 años, surgió a los 9 años.
Al observar las relaciones entre las células, los investigadores también pudieron estimar la cantidad de células que portaban la mutación a lo largo del tiempo, lo que les permitió reconstruir el historial de progresión de la enfermedad.
«Inicialmente, hay una célula que tiene la mutación. Y durante los próximos 10 años solo habrá unas 100 células cancerosas», dijo Hormoz. «Pero con el tiempo, el número crece exponencialmente y se convierte en miles y miles. Teníamos la idea de que el cáncer tarda mucho en convertirse en una enfermedad manifiesta, pero nadie lo había demostrado tan explícitamente hasta ahora».
El equipo descubrió que la mutación JAK2 confería una cierta ventaja de aptitud física que ayudaba a las células cancerosas a superar a las células madre normales de la médula ósea durante largos períodos de tiempo. La magnitud de esta ventaja selectiva es una posible explicación de la progresión más rápida de la enfermedad de algunas personas, como el paciente al que se le diagnosticó MPN a los 34 años.
En experimentos adicionales, el equipo llevó a cabo pruebas genéticas unicelulares análisis de expresión en miles de células madre de médula ósea de siete pacientes diferentes con MPN. Estos análisis revelaron que la mutación JAK2 puede empujar a las células madre a producir preferentemente ciertos tipos de células sanguíneas, información que puede ayudar a los científicos a comprender mejor las diferencias entre varios tipos de MPN.
Juntos, los resultados del estudio ofrecen información que podría motivar nuevos diagnósticos, como tecnologías para identificar la presencia de mutaciones raras que causan cáncer actualmente difíciles de detectar, según los autores.
«Para mí, lo más emocionante es pensar en qué punto puede detectamos estos cánceres», dijo Hormoz. «Si los pacientes ingresan a la clínica 40 años después de que se desarrolló su mutación por primera vez, ¿podríamos haberlo detectado antes? ¿Y podríamos prevenir el desarrollo del cáncer antes de que el paciente sepa que lo tiene, cuál sería el sueño final?»
Los investigadores ahora están refinando aún más su enfoque para estudiar la historia de los cánceres, con el objetivo de ayudar en la toma de decisiones clínicas en el futuro.
Si bien su enfoque es generalizable a otros tipos de cáncer , Hormoz señala que la MPN está impulsada por una sola mutación en un tipo de célula madre de crecimiento muy lento. Otros cánceres pueden ser provocados por mutaciones múltiples o en tipos de células de crecimiento más rápido, y se necesitan más estudios para comprender mejor las diferencias en la historia evolutiva entre los cánceres.
Los esfuerzos actuales del equipo incluyen el desarrollo de tecnologías de detección temprana, reconstruir las historias de un mayor número de células cancerosas e investigar por qué las mutaciones de algunos pacientes nunca progresan hasta convertirse en un cáncer completo, pero otros sí lo hacen.
«Incluso si podemos detectar las mutaciones que causan cáncer de manera temprana, el desafío es predecir qué pacientes están en riesgo de desarrollar la enfermedad y cuáles no», dijo Hormoz. «Mirar hacia el pasado puede decirnos algo sobre el futuro, y creo que los análisis históricos como los que realizamos pueden brindarnos nuevos conocimientos sobre cómo podríamos diagnosticar e intervenir».
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‘Examinando’ los cánceres de la sangre, una célula a la vez Más información: Debra Van Egeren et al, Reconstructing the Lineage Histories and Differentiation Trayctories of Individual Cancer Cells in Myeloproliferative Neoplasias, Cell Stem Cell (2021). DOI: 10.1016/j.stem.2021.02.001 Información de la revista: Cell Stem Cell
Proporcionado por la Escuela de Medicina de Harvard Cita: ¿Cuándo surge un cáncer por primera vez? (4 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.