Danza macabra enzimática del cáncer de pulmón
A través de colaboraciones internacionales con la Universidad de Stanford y la Universidad de Texas en los EE. UU., los científicos de KAUST identificaron la enzima NSD3 como el principal impulsor del cáncer. Crédito: KAUST; Anastasia Serin
Investigaciones interdisciplinarias exhaustivas han demostrado que una enzima reguladora de la cromatina es un impulsor clave de un tipo común de cáncer de pulmón. Los medicamentos que se dirigen a la enzima podrían mejorar el tratamiento y las tasas de supervivencia para este cáncer en particular.
«El carcinoma de células escamosas representa casi un tercio de todos los cánceres de pulmón en humanos», dice el biólogo estructural de KAUST Lukasz Jaremko, quien dirigió la investigación junto con colegas de la Universidad de Stanford y el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, EE. Las investigaciones estructurales y dinámicas, incluidos los estudios de actividad enzimática, los análisis genéticos y los resultados de modelos de ratones y células humanas, apuntan a la enzima histona-lisina N-metiltransferasa (NSD3) como el principal impulsor del cáncer», dice.
Como parte de las investigaciones, Ph.D. La estudiante Vladlena Kharchenko, miembro del laboratorio de Jaremko, utilizó la espectroscopia de resonancia magnética nuclear para evaluar experimentalmente la estructura y la dinámica tanto del NSD3 normal como del mutante hiperactivo implicado en la conducción del carcinoma de células escamosas de pulmón.
«La mutación no parecen afectar la estructura estática de la enzima», dice Kharchenko. «Sin embargo, utilizando el efecto Overhauser nuclear dinámico, pudimos demostrar que la mutación hiperactiva condujo a cambios de movilidad en parte de la enzima NSD3, lo que le permitió catalizar más fácilmente la adición de dos moléculas de metilo a una cola de histona en la cromatina». ella explica. «En última instancia, esto desregula los genes que promueven el cáncer en algunas formas de cáncer de pulmón».
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que muchos genes dentro de una región específica en el cromosoma 8 están potencialmente involucrados en la formación de cáncer. Un gen en particular, el FGFR1, ha recibido mucha atención como posible impulsor del cáncer de pulmón. Pero los ensayos clínicos que inhiben la proteína codificada por este gen han sido decepcionantes.
«Nuestros estudios explican los fundamentos moleculares de la hiperactividad enzimática de NSD3, su danza macabra, y confirman inequívocamente que NSD3, y no el FGFR1 que se sospechaba anteriormente, es el principal impulsor del carcinoma de células escamosas de pulmón», dice Jaremko.
Las investigaciones colaborativas también encontraron que NSD3 era susceptible a una categoría de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de bromodominio. Pero todavía se necesitan inhibidores que se dirijan específicamente a NSD3, lo que lo convierte en un objetivo destacado para las campañas de detección de drogas.
El equipo quiere mejorar su comprensión a nivel molecular de la función de NSD3 en la cromatina y las células. «Nuestro estudio revela que los aspectos de la dinámica molecular de la investigación del cáncer son complejos y fascinantes», dice Kharchenko. «También muestra que hay más que entender sobre la función de NSD3 a nivel atómico antes de que podamos desarrollar una terapia potente específica para NSD3».
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Investigadores revelan las primeras estructuras crio-EM de NSD2 y NSD3 en complejo con nucleosoma Más información: Gang Yuan et al. La actividad elevada de metilación de histonas NSD3 impulsa el cáncer de pulmón de células escamosas, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-020-03170-y Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Ciencia y Tecnología King Abdullah Cita: Enzymatic danse macabre of lung cancer (2021, 15 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-enzymatic-danse-macabre-lung-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.