Descubrimiento de MCLA-158, el primer candidato clínico evaluado en organoides dirigidos a células madre cancerosas de tumores sólidos
Representación esquemática de MCLA-158 que muestra afinidades monovalentes de los brazos Fab EGFR (Fab232) y LGR5 (Fab072). Crédito: IRB Barcelona y Merus NV
Científicos de un consorcio internacional liderado por el Dr. Eduard Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona, investigador ICREA y líder de grupo del CIBER de Cáncer (CIBERONC), junto con la empresa holandesa Merus NV, revelan los datos preclínicos que han llevado al descubrimiento de MCLA-158 y su mecanismo de acción sobre las células madre cancerosas. Denominado petosemtamab, el anticuerpo MCLA-158 previene la aparición de metástasis (es decir, la propagación del cáncer a otros órganos vitales) y retarda el crecimiento de tumores primarios en modelos experimentales de cáncer.
Publicado hoy en Nature Cancer, el estudio también sienta las bases para el uso de organoides en el proceso de descubrimiento de fármacos llevado a cabo por las compañías farmacéuticas. Los organoides son muestras derivadas de pacientes que se pueden cultivar en el laboratorio y reproducen ciertos aspectos del compartimento tumoral. Hasta ahora, se estaba explorando su utilidad en la medicina personalizada del cáncer, es decir, su valor para ayudar a los médicos a tomar decisiones sobre el mejor tratamiento para cada paciente. Sin embargo, para la selección de MCLA-158, se utilizó por primera vez un biobanco de organoides de pacientes con cáncer para discriminar qué nuevo anticuerpo, entre cientos, era más efectivo y se creía que era el más adecuado para la mayoría de los pacientes.
En octubre de 2021, Merus NV informó datos preliminares correspondientes al análisis de eficacia provisional basado en la revisión del investigador de su ensayo clínico patrocinado de expansión de dosis de fase 1 en curso que investiga la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral de la monoterapia con MCLA-158 en forma avanzada. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). Tres de siete pacientes con HNSCC lograron respuestas parciales, y uno logró una respuesta completa después de la fecha límite de datos de agosto de 2021. Se observó una reducción del tumor en los siete pacientes.
«Es muy satisfactorio ver que nuestros descubrimientos son ayudar a los pacientes. Comenzamos a estudiar las células madre del cáncer hace 15 años. El viaje hasta este punto ha sido emocionante pero también muy complejo, y ha requerido una gran inversión de recursos, así como una gran cantidad de trabajo por parte de muchos investigadores. Este estudio y la colaboración con Merus.NV refleja el enfoque del IRB Barcelona: ‘La medicina del futuro empieza aquí'», afirma el Dr. Batlle.
MCLA-158: Un anticuerpo de doble acción
Los anticuerpos son proteínas que nuestro cuerpo produce naturalmente para reconocer agentes infecciosos o células alteradas para que puedan ser eliminados por los linfocitos del sistema inmunitario (glóbulos blancos). El anticuerpo descrito en este trabajo, Petosemtamab («Peto», MCLA-158: LGR5 x EGFR Biclonics), es un anticuerpo biespecífico que reconoce dos proteínas, a saber, EGFR y LGR5, en la superficie de las células madre cancerosas.
La actividad de EGFR promueve el crecimiento celular descontrolado, mientras que LGR5 marca la superficie de las células madre cancerosas, que son responsables de la expansión del tumor. El laboratorio del Dr. Batlle es reconocido mundialmente por su trabajo en la identificación y caracterización de células madre de cáncer colorrectal, y ha liderado el trabajo no solo en el desarrollo de MCLA-158/Petosemtamab sino también en la caracterización de su mecanismo de acción.
En resumen, MCLA-158/Petosemtamab degrada la proteína EGFR en las células madre cancerosas que tienen el marcador LGR5, bloqueando así las vías de crecimiento y supervivencia en las células que inician y propagan el cáncer. Sin embargo, este anticuerpo no interfiere con el funcionamiento de las células madre sanas, que son esenciales para el correcto funcionamiento de los tejidos.
El anticuerpo MCLA-158 es un potente inhibidor del crecimiento de organoides del cáncer colorrectal y bloquea la iniciación de metástasis, así como crecimiento en varios modelos preclínicos de cáncer, incluidos tumores de cabeza y cuello, esófago y estómago.
Un biobanco de organoide para el descubrimiento de fármacos
Para el Para el desarrollo y la caracterización de este anticuerpo, los investigadores de HUB Organoids construyeron un gran biobanco que comprende organoides derivados de pacientes con cáncer de colon, organoides de metástasis de cáncer de colon en el hígado y organoides de tejido normal no canceroso. Los científicos de OcellO BV (Crown Bioscience) realizaron un cribado de alto contenido con los organoides.
El uso de organoides en las primeras etapas de desarrollo de fármacos, en este caso, los anticuerpos terapéuticos, facilita la identificación de aquellos que son efectivos para la mayoría de los pacientes o incluso contra tumores portadores de una mutación específica. Al usar organoides de tejido sano, una ventaja adicional es la posibilidad de identificar efectos secundarios no deseados de los medicamentos en los órganos. Este enfoque ha permitido a los investigadores evaluar los efectos nocivos del fármaco sobre las células sanas y así retirar anticuerpos con mayor toxicidad en las primeras etapas del estudio.
Explore más
Allanando el camino hacia el tratamiento del cáncer de mama triple negativo Más información: Eduard Batlle, Las pruebas de detección de organoides derivados de pacientes funcionales identifican MCLA-158 como un anticuerpo biespecífico EGFR LGR5 terapéutico con eficacia en tumores epiteliales, Nature Cancer (2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00359-0. www.nature.com/articles/s43018-022-00359-0 Proporcionado por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) Cita: Descubrimiento de MCLA-158, el primer candidato clínico cribado en organoides dirigidos al cáncer células madre de tumores sólidos (2022, 25 de abril) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-discovery-mcla-clinical-candidate-screened.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.