Diana identificada para mejorar la inmunoterapia contra tumores sólidos: factor de transcripción Blimp1
Micrografía electrónica de barrido de linfocito T humano o célula T. Crédito: NIAID/NIH
En el cáncer, un obstáculo importante para la inmunidad antitumoral y el tratamiento con inmunoterapia es la infiltración de células T reguladoras, o células T-reg, en un tumor. Estas células inmunitarias generalmente rechazan la respuesta inmunitaria y pueden evitar que el sistema inmunitario destruya las células cancerosas.
El investigador de la Universidad de Alabama en Birmingham, Jianmei Leavenworth, MD, Ph.D., ha identificado ahora el factor de transcripción Blimp1 como un nuevo regulador crítico de las células T-reg infiltrantes de tumores, en un estudio publicado en la revista Molecular Cancer. Por lo tanto, Blimp1 se convierte en un objetivo potencial para modular la actividad de T-reg para tratar el cáncer.
El equipo de investigación de la UAB, utilizando modelos de ratón de células de melanoma implantadas por vía subcutánea, descubrió que una gran cantidad de células T-reg que se infiltraron en los tumores expresaron el factor de transcripción Blimp1, en comparación con las células T-reg en el bazo. También observaron un aumento en un subconjunto de células T-reg llamadas células T reguladoras foliculares o células TFR.
Leavenworth, profesor asociado en el Departamento de Neurocirugía de la UAB, y sus colegas encontraron que los tumores de pacientes con el melanoma en etapa IV también se enriquecieron con células T-reg y TFR infiltrantes de tumores que expresaban niveles más altos de Blimp1, en comparación con los tejidos no metastásicos.
Esto llevó a los investigadores a investigar si la expresión de Blimp1 en las células regula inmunidad tumoral. Para averiguarlo, compararon células T-reg y TFR de tipo salvaje con células T-reg y TFR mutantes que tenían una eliminación de Blimp1. Descubrieron que la eliminación de Blimp1 en las células T-reg dio como resultado un mejor control del tumor, como lo demuestra el retraso en el crecimiento del tumor y las respuestas efectoras antitumorales mejoradas, incluidos niveles más altos de interferón-gamma, factor de necrosis tumoral alfa y granzima B. Blimp1 en las células T-reg infiltrantes de tumores también creó un cambio distintivo en el perfil de expresión génica.
Parte de la mejora del control tumoral fue el resultado de la pérdida de la actividad supresora y la conversión de las células T-reg infiltrantes de tumores Blimp1 deficientes. en células T efectoras. Además, parte del mejor control del tumor se debió a una mayor inmunidad humoral antitumoral, demostrada por un aumento de la inmunoglobulina E o IgE en suero, incluida la IgE antitumoral específica. Se cree que la IgE desempeña un papel importante en el reconocimiento del cáncer por parte del sistema inmunitario.
En apoyo de esos dos hallazgos, los investigadores de la UAB descubrieron que la transferencia adoptiva de células TFR deficientes en Blimp1 inducía una mejor respuesta antitumoral. en el modelo del ratón. Además, los sueros de un modelo de tumor de ratón con células T-reg deficientes en Blimp1, cuando se agregaron a los macrófagos, aumentaron la actividad antitumoral de los macrófagos, en gran parte debido a la IgE en los sueros.
Lo más importante , la eliminación de Blimp1 para convertir las células T-reg y TFR en células T efectoras ayudó a reprogramar el microambiente tumoral inmunosupresor en un entorno inmunoestimulador, con una inmunogenicidad tumoral mejorada. Esto sensibilizó a los tumores a la inmunoterapia, específicamente al tratamiento anti-PD-1.
«Descubrimos que cierto tipo de células inmunitarias tenían una relación protectora con el tumor, y tuvimos la suerte de interrumpir esa relación al reprogramar esos Esto resultó en la remodelación del microambiente del tumor, abriendo el tumor a inmunoterapias dirigidas», dijo Leavenworth. «Es una nueva dirección prometedora y, con suerte, servirá como guía sobre cómo manipular la actividad reguladora inmunitaria para el tratamiento del cáncer y cómo diseñar terapias combinadas de bloqueo de puntos de control con menos eventos adversos».
Coautores con Jianmei Leavenworth en el estudio, «La remodelación del microambiente tumoral a través de la interrupción de la actividad Treg del efector Blimp1+ aumenta la respuesta al bloqueo anti-PD-1», están Michael L. Dixon, Lin Luo, Sadashib Ghosh y Jeffrey M. Grimes, Departamento de Neurocirugía de la UAB ; y Jonathan D. Leavenworth, Departamento de Dermatología de la UAB.
En la UAB, Jianmei Leavenworth es científico en el Centro Oncológico Integral O’Neal.
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Cómo las células inmunitarias en el microambiente tumoral empeoran las cosas Más información: Michael L. Dixon et al, Remodeling of the tumor microambient through disrupting Blimp1+ efector Treg aumenta la respuesta a bloqueo anti-PD-1, Molecular Cancer (2021). DOI: 10.1186/s12943-021-01450-3 Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: Objetivo identificado para mejorar la inmunoterapia contra tumores sólidos: factor de transcripción Blimp1 (21 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-immunotherapy-solid-tumors-transcription-factor.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.