El análisis genético sistemático y eficiente ayuda a diseccionar la herencia de la enfermedad
El crecimiento en el número de estudios GWAS que descubrieron los loci de riesgo es mucho mayor que el de los estudios que investigan los mecanismos y funciones de los loci de riesgo. Crédito: Michael D. Gallagher et al.
Se ha encontrado que muchas variantes genéticas tienen un vínculo con enfermedades genéticas, pero la comprensión de sus roles funcionales en la causa de enfermedades aún es limitada. Un equipo de investigación internacional, que incluye a un científico biomédico de la Universidad de la Ciudad de Hong Kong (CityU), desarrolló una técnica de ensayo biológico de alto rendimiento que les permitió realizar un análisis sistemático sobre el impacto de casi 100 000 variantes genéticas en la unión de los factores de transcripción. con ADN Sus hallazgos proporcionaron datos valiosos para encontrar biomarcadores clave de la diabetes tipo 2 para diagnósticos y tratamientos. Y creen que la nueva técnica se puede aplicar a estudios de variantes asociadas a otras enfermedades genéticas.
El estudio fue codirigido por el Dr. Yan Jian, profesor asistente en el Departamento de Ciencias Biomédicas de CityU, el profesor Bing Ren de la Universidad de California en San Diego y el profesor Jussi Taipale de la Universidad de Cambridge. Sus hallazgos fueron publicados en la prestigiosa revista científica Nature, titulados «Análisis sistemático de la unión de factores de transcripción a variantes no codificantes».
«Basándonos en nuestros hallazgos, creemos que nuestro método experimental de alto rendimiento se puede aplicar en el estudio de diferentes enfermedades genéticas, incluido el cáncer colorrectal y el cáncer de próstata. Puede ayudar a diseccionar el mecanismo de la herencia genética. de la enfermedad y encontrar los biomarcadores para el diagnóstico clínico», dijo el Dr. Yan.
Revelación de las funciones de las variantes no codificantes en enfermedades
Estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), que investigan el genoma completo, ha sido la estrategia más importante para encontrar los genes asociados con enfermedades genéticas complejas. Los investigadores han encontrado cientos de miles de variantes genéticas asociadas con enfermedades y rasgos humanos. Pero los estudios sobre las funciones de estas variantes aún son limitados.
«Comprender las funciones moleculares de las variantes no codificantes nos ayudará a descubrir por qué las personas que portan estas mutaciones son más susceptibles a las enfermedades genéticas. Esto nos ayudará a desarrollar métodos o estrategias para prevenir, detectar o curar las enfermedades de manera temprana», explicó el Dr. Yan.
Una de las funciones de las variantes es afectar la unión de los factores transcripcionales con el ADN. Los factores transcripcionales luego controlarán la expresión génica en las células, activando y desactivando genes específicos, modulando las funciones celulares.
Para caracterizar sistemáticamente los efectos de las variantes genéticas en la unión con factores transcripcionales, el equipo modificó su método experimental previamente desarrollado en un ensayo de unión de proteína-ADN multiplex de ultra alto rendimiento, denominado «polimorfismo de un solo nucleótido». evaluación por evolución sistemática de ligandos por enriquecimiento exponencial» (SNP-SELEX). Luego eligieron las variantes genéticas de las ubicaciones de genes en el genoma (llamadas «loci de genes») que se sabe que están asociadas con el riesgo de diabetes tipo 2 como objeto de análisis.
Utilizando el SNP- SELEX, analizaron con éxito el impacto de 95 886 variantes genéticas en la unión de 270 factores de transcripción humanos distintos al ADN. Demostraron que la variante genética no codificante SNP rs7118999 que aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 puede afectar la unión del ADN con uno de los factores de transcripción, y el mecanismo molecular resultante regula el nivel de lípidos en sangre.
«Este es un claro ejemplo de la aplicación de los datos generados por SNP-SELEX que puede ayudar a identificar las variantes genéticas que juegan un papel clave en la herencia de la diabetes tipo 2. Esto ayudaría a la investigación posterior a encontrar biomarcadores de diagnóstico y dianas terapéuticas», dijo el Dr. Yan.
Aceleración significativa del análisis
Además, los estudios previos solo podían señalar una o algunas variantes para descubrir su mecanismo molecular. Cada estudio tomó alrededor de 2-3 años. «Así que era imposible comprender completamente las enfermedades genéticas complejas como la diabetes tipo 2, que están asociadas con cientos de variantes genéticas en un período corto. Pero con SNP-SELEX, pudimos analizar sistemáticamente aproximadamente 100 000 variantes en un período de tiempo mucho más corto». dijo el Dr. Yan.
«En este estudio, solo cubrimos una porción relativamente pequeña de variantes y factores de transcripción. Por lo tanto, ampliaremos nuestro estudio. Al utilizar SNP-SELEX, esperamos que nos ayude a descubrir los mecanismos subyacentes de más y más de estas variantes no codificantes muy pronto», dijo el profesor Ren.
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Uso de datos de secuenciación de ADN con registros de salud electrónicos para encontrar variantes raras detrás de enfermedades hereditarias Más información: Jian Yan et al. Análisis sistemático de la unión de factores de transcripción a variantes no codificantes, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03211-0
Michael D. Gallagher et al. La era posterior a GWAS: de la asociación a la función, The American Journal of Human Genetics (2018). DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.04.002 Información de la revista: Nature , American Journal of Human Genetics