El descubrimiento de un nuevo mecanismo de enfermedad de demencia y ELA aumenta las esperanzas de tratamiento
Una resonancia magnética con señal aumentada en la parte posterior de la cápsula interna que se puede rastrear hasta la corteza motora compatible con el diagnóstico de ELA. Crédito: Frank Gaillard/Wikipedia
Un nuevo estudio pionero dirigido por científicos de la UCL y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) ha revelado, por primera vez, por qué una variante genética común empeora los resultados de la enfermedad en las personas con la devastadora enfermedad neurodegenerativa de inicio en la edad adulta. enfermedades esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (FTD).
Publicado en Nature, el estudio muestra cómo el agotamiento de la proteína TDP-43, asociado con casi todos los casos (97 %) de ELA y la mitad de los casos de FTD, corrompe las instrucciones genéticas para la proteína neuronal crítica UNC13A.
Sorprendentemente, descubrió que una variante genética misteriosa previamente asociada con el riesgo de enfermedad aumenta la posibilidad de que las instrucciones genéticas de UNC13A se corrompan entre las personas con las enfermedades, lo que empeora el riesgo y la gravedad de la ELA y la FTD.
UNC13A permite neuronas (células nerviosas) para comunicarse entre sí a través de la liberación de neurotransmisores, y los datos de modelos animales sugieren que su pérdida de las neuronas puede ser fatal. Los investigadores creen que la corrupción de las instrucciones genéticas de UNC13A en los pacientes puede tener consecuencias igualmente dañinas.
La ELA es la enfermedad de las neuronas motoras más común y no se conoce cura; afecta el cerebro y la médula espinal al atacar las neuronas y los nervios que controlan el movimiento, causando su muerte. Actualmente, solo hay un medicamento aprobado para la ELA en el Reino Unido, que prolonga la vida útil unos meses y solo es efectivo para una pequeña minoría de pacientes. Un tercio de los pacientes mueren dentro del año del diagnóstico.
FTD es una enfermedad relacionada con causas subyacentes similares; los síntomas incluyen deterioro del lenguaje, cambios en la personalidad y dificultades cognitivas.
Los investigadores dicen que el descubrimiento aumenta la esperanza de nuevos tratamientos; al desarrollar una terapia que bloquee la corrupción de las instrucciones genéticas de UNC13A, la progresión de la enfermedad podría ralentizarse para la mayoría de las personas con ELA y alrededor de la mitad de los pacientes con DFT.
Autor correspondiente, el profesor Pietro Fratta (UCL Queen Square Institute of Neurology ) dijo: «La mayoría de la investigación sobre la terapia génica se ha centrado en los genes implicados en la ELA familiar (pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad), pero la gran mayoría de los casos de ELA son esporádicos, sin antecedentes familiares conocidos».
El coautor correspondiente, el Dr. Michael Ward (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, NIH, EE. UU.) agregó: «Sabemos desde hace mucho tiempo que las variantes genéticas en UNC13A causan un mayor riesgo de ELA y demencia, pero nadie había descubierto por qué esto es así. Juntos, nuestros equipos demostraron exactamente cómo este factor de riesgo genético para la ELA interactúa con el mecanismo central de la enfermedad, la pérdida de TDP-43, para empeorar el curso de la enfermedad».
TDP-43un jugador clave en ALS y FTD
Podría decirse que la proteína más importante en la investigación de la ELA es la TDP-43, ya que en la mayoría de los casos (así como en la mitad de los casos de FTD), la proteína se expulsa incorrectamente del núcleo de la célula. Esto evita que TDP-43 realice sus funciones importantes, como garantizar que el ARNm se produzca correctamente.
Dr. Ward dijo: «Sabemos desde hace mucho tiempo que la mayoría de los pacientes con ELA, y aproximadamente la mitad de los pacientes con FTD, pierden la función de una proteína clave llamada TDP-43, causando estragos en las células nerviosas afectadas. Pero no lo hemos hecho». sabe cómo revertir las consecuencias más problemáticas de la pérdida de TDP-43″.
Como parte del estudio experimental, los investigadores utilizaron células madre humanas derivadas de la piel para producir células neuronales en placas y eliminaron el TDP-43 proteína de estas células utilizando una nueva tecnología basada en CRISPR-Cas9, la tecnología de edición de genes ganadora del premio Nobel.
Los científicos pudieron estudiar cómo estas neuronas sin TDP-43 diferían de las neuronas sanas. Descubrieron que los ARNm de la proteína UNC13A estaban dañados, lo que significa que los ribosomas en las neuronas cultivadas en el laboratorio no podían producir correctamente la proteína UNC13A. Además, cuando el equipo analizó muestras de cerebro de pacientes con ELA y FTD, nuevamente encontraron que los ARNm para UNC13A eran incorrectos, lo que confirma que sus experimentos replicaron el proceso de la enfermedad del mundo real.
Dado el papel esencial que desempeña UNC13A al facilitar la comunicación neuronal, es probable que su corrupción perjudique la función neuronal y contribuya a la neurodegeneración en personas con ELA y FTD.
Las variantes genéticas aumentan el riesgo de corrupción del ARNm de UNC13A
El UNC13A El gen y su proteína correspondiente son de interés desde hace mucho tiempo para los investigadores de enfermedades de las neuronas motoras y FTD, con estudios previos que muestran que las variantes genéticas comunes aumentan el riesgo y la gravedad de las enfermedades, a pesar de ser benignas en la mayoría de las personas no afectadas por las enfermedades (la mitad de la población porta uno de estas variantes, que solo son dañinas en personas con ELA o DFT). Sin embargo, a pesar de más de una década de investigación, la razón exacta de esto sigue siendo un misterio, ya que estas variantes no alteran directamente la secuencia de codificación de la proteína UNC13A, sino que se ubican en una región de ‘ADN basura’.
Los investigadores creen que han descubierto la respuesta a esta pregunta crítica: encontraron que las variantes relacionadas con el riesgo aumentan en gran medida la posibilidad de que el ARNm de UNC13A se corrompa una vez que la enfermedad ALS y FTD evolucionan, y la pérdida asociada de la proteína TDP-43 , ha comenzado. Por lo tanto, es probable que los pacientes con estas variantes genéticas sufran una mayor pérdida de UNC13A, lo que resulta en una enfermedad más grave.
Coautor principal, Ph.D. El estudiante Oscar Wilkins (Instituto de Neurología Queen Square de UCL y Instituto Francis Crick), dijo: «Estos resultados representan un avance significativo por varias razones. En primer lugar, explican por qué las variantes genéticas UNC13A aumentan el riesgo de enfermedad de la neurona motora y demencia, una pregunta que ha desconcertado a los investigadores durante más de una década. También son los primeros en demostrar un vínculo genético específico entre la pérdida de la función nuclear TDP-43 y la ELA, lo que mejora la comprensión científica de este mecanismo central de la enfermedad».
Próximos pasos
El profesor Fratta dijo: «Nos basamos en años de investigación genética que identificaron que UNC13A estaba implicado en la enfermedad de las neuronas motoras y la FTD, y lo respaldamos con un nuevo hallazgo de biología molecular que confirma que el gen es absolutamente fundamental para el proceso de la enfermedad.
«Esperamos llevar a cabo ensayos en los próximos años para desarrollar un tratamiento que podría mejorar en gran medida la vida de las personas que viven con ELA».
Los investigadores confían en que con esta nueva información, se pueden crear nuevas terapias para la enfermedad de las neuronas motoras que impidan que los ARNm de UNC13A se corrompan en los pacientes.
En el estudio participaron investigadores de UCL, NIH, Crick, New York Genome Center, Mount Sinai, Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología, y el Instituto Nacional de Química (Eslovenia). El estudio fue financiado por el Medical Research Council y la Motor Neurone Disease Association y los NIH con el apoyo de Rosetrees Trust, The Robert Packard Center for ALS Research, Wellcome, Collaborative Center for Applied Nanotechnology y Collaborative Center for X-linked Dystonia-Parkinsonism.
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La terapia de ALS debe enfocarse en el cerebro, no solo en la columna Más información: La pérdida de TDP-43 y los SNP con riesgo de ALS conducen al empalme incorrecto y al agotamiento de UNC13A, Nature (2022) . DOI: 10.1038/s41586-022-04436-3 , www.nature.com/articles/s41586-022-04436-3 Información de la revista: Nature
Proporcionado por University College London Cita: El descubrimiento de un nuevo mecanismo de enfermedad de ELA y demencia aumenta las esperanzas de tratamiento (23 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-discovery-als-dementia-disease -mechanism.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.