El descubrimiento esclarece cómo mueren las células cerebrales en las enfermedades priónicas
Neuronas cultivadas que expresan una proteína priónica mutante (cian) que causa la enfermedad priónica en humanos. Estas neuronas muestran axones hinchados que contienen agregados tóxicos de proteínas priónicas mutantes. Chassefeyre et al. identificaron genes que explican la formación de estos agregados y demostraron que reducir su función puede inhibir la formación de agregados y prevenir la disfunción neuronal. Crédito: Adriaan Verhelle y Yin Wu (Scripps Research)
Las enfermedades priónicas, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), son síndromes de demencia mortales y de evolución rápida asociados con la formación de agregados de la proteína priónica, PrP. Nunca se ha entendido completamente cómo estos agregados se forman dentro y matan las células cerebrales, pero un nuevo estudio de científicos de Scripps Research sugiere que los agregados matan las neuronas al dañar sus axones, las fibras nerviosas estrechas a través de las cuales envían señales a otras neuronas.
La acumulación de agregados de proteínas en los axones, junto con la inflamación de los axones y otros signos de disfunción, también son características tempranas de otros trastornos neurodegenerativos, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. El descubrimiento de cómo se forman estos agregados de priones en los axones y cómo inhibirlos, informado en Science Advances, puede tener en última instancia un significado que va mucho más allá de las enfermedades priónicas.
«Esperamos que estos hallazgos conduzcan a una mejor comprensión de los priones y otras enfermedades neurodegenerativas, así como nuevas estrategias para tratarlas», dice la autora principal del estudio, Sandra Encalada, Ph.D., Arlene y Arnold Goldstein, profesora asociada en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research.
En su estudio, los investigadores observaron de cerca copias mutantes causantes de enfermedades de la proteína PrP de la enfermedad priónica que formaban grandes agregados en los axones de las neuronas, pero no en los cuerpos celulares principales de las neuronas. La formación de estos agregados fue seguida por signos de disfunción axónica y finalmente muerte neuronal. Los científicos encontraron evidencia de que los procesos de eliminación de desechos de las neuronas normalmente pueden hacer frente a tales agregados cuando están dentro o cerca de los cuerpos celulares principales de las neuronas, pero son mucho menos capaces de hacerlo cuando los agregados se acumulan lejos dentro de los axones. /p>
Los investigadores también identificaron un complejo de proteínas clave como responsable de dirigir la PrP hacia los axones y causar la agregación asociada con grandes hinchazones axonales. Demostraron que al silenciar cualquiera de estas proteínas podían inhibir la formación de agregados y proteger las neuronas del daño y la muerte.
Axones vulnerables
CJD es la enfermedad priónica humana más común , ocurriendo a una tasa de alrededor de un caso por millón de personas por año en todo el mundo. Se cree que la mayoría de los casos surgen espontáneamente cuando la PrP se altera de alguna manera en el cerebro y comienza a acumularse. Debido a que estos agregados crecen mediante un proceso de reacción en cadena que atrae copias sanas de PrP, pueden transmitir la CJD en casos raros, por ejemplo, durante una cirugía de trasplante de córnea de una persona a otra. Alrededor del 15 por ciento de los casos son hereditarios, causados por mutaciones que hacen que la PrP sea más propensa a acumularse. Los trastornos priónicos ocurren en otros mamíferos y se cree que se deben a agregaciones tóxicas similares de proteínas PrP de diferentes especies.
En el estudio, el equipo de Encalada utilizó células cerebrales de ratón que contenían PrP mutante, junto con imágenes en movimiento microscópicas. técnicas, para estudiar la acumulación inicial de agregados de PrP en los axones. El axón de una neurona suele ser muy largo en relación con su cuerpo principal, el soma, y se ha descubierto que es excepcionalmente vulnerable a las interrupciones de sus delicados sistemas para transportar moléculas esenciales y deshacerse de los desechos.
La función ordinaria de la PrP en las neuronas ha nunca estuvo claro, pero la proteína parece secretarse normalmente, a través de recipientes en forma de saco llamados vesículas, desde el soma y el axón, donde a veces regresa para reciclarse o degradarse como desecho. Los investigadores encontraron en sus experimentos que la PrP mutante producida en el soma también está encapsulada en gran medida en vesículas que se mueven hacia el axón a lo largo de vías férreas llamadas microtúbulos.
Este movimiento involucra un sistema de tráfico de vesículas un tanto complejo, y los investigadores observó que este sistema desvía gran parte de la PrP hacia los axones, donde las vesículas que contienen PrP se reúnen y fusionan. La PrP mutante en esta situación forma grandes agregados. Encalada los llama endoggresomas de los que los axones no pueden deshacerse. Los agregados conducen a inflamaciones axonales y otros signos de disfunción, incluida la reducción de la señalización de calcio neuronal y, en última instancia, una tasa de muerte neuronal mucho más rápida en comparación con las neuronas con PrP normal.
Los investigadores también encontraron una forma de contrarrestar la formación de endoggresomas. . Identificaron cuatro proteínas, Arl8, kinesin-1, Vps41 y SKIP, que son responsables de dirigir las vesículas que contienen PrP hacia los axones, llevándolas lejos hacia el soma y fusionándolas con otras vesículas que contienen PrP para desencadenar la formación de agregados. Cuando silenciaron cualquiera de estas proteínas, muchas menos vesículas que contenían PrP entraron en los axones, los axones mostraron pocos o ningún signo de agregación, y las neuronas funcionaron normalmente o casi normalmente y sobrevivieron tan bien como las células cerebrales normales.
Los resultados apuntan a la tentadora posibilidad de que las enfermedades priónicas, y tal vez muchas otras enfermedades del cerebro relacionadas con proteínas agregadas, puedan prevenirse o tratarse interrumpiendo, al menos transitoriamente, el proceso de tráfico que lleva las proteínas propensas a los agregados y encapsuladas en vesículas a axones.
«Estamos muy entusiasmados con el descubrimiento de moléculas que puedan inhibir esta vía de formación de agregados y el estudio de los efectos de dichos inhibidores en modelos animales de priones y otras enfermedades neurodegenerativas», dice Encalada.
«La clasificación endosomal impulsa la formación de endoggresomas de proteína priónica axonal» fue escrito en colaboración con Romain Chassefeyre, Tai Chaiamarit, Adriaan Verhelle, Andr Leito y Sandra Encalada, todos de Scripps Research; y Sammy Weiser Novak, Leonardo Andrade y Uri Manor, del Instituto Salk de Estudios Biológicos.
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Las infecciones virales podrían promover la neurodegeneración Más información: Romain Chassefeyre et al, Endosomal sorting drives the formation of axonal prion protein endoggressomes, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abg3693. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg3693 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por The Scripps Research Institute Cita: El descubrimiento ilumina cómo mueren las células cerebrales en enfermedades priónicas (22 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-discovery-illuminates-brain-cells-die.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.