El drenaje de los desechos cerebrales mejora las terapias contra el Alzheimer en ratones
La red de drenaje en el cerebro de un ratón está delineada en azul y verde, y salpicada de grupos de la proteína beta amiloide del Alzheimer (rojo). Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto que mejorar la función de la red, conocida como los linfáticos meníngeos, puede hacer que ciertas terapias experimentales contra el Alzheimer sean más efectivas en ratones. Crédito: Sandro Da Mesquita
Los medicamentos experimentales contra el Alzheimer han mostrado poco éxito en frenar la disminución de la memoria y el pensamiento, lo que ha dejado a los científicos buscando explicaciones. Pero una nueva investigación en ratones ha demostrado que algunas terapias experimentales contra el Alzheimer son más efectivas cuando se combinan con un tratamiento orientado a mejorar el drenaje de líquidos y desechos del cerebro, según un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.
Los hallazgos, publicados el 28 de abril en la revista Nature, sugieren que el sistema de drenaje del cerebro, conocido como sistema linfático meníngeo, juega un papel fundamental pero subestimado en las enfermedades neurodegenerativas, y que la reparación de drenajes defectuosos podría ser la clave para desbloquear el potencial de ciertas terapias contra el Alzheimer. .
«Los vasos linfáticos son un sumidero», dijo el coautor principal Jonathan Kipnis, Ph.D., Profesor Distinguido de Patología e Inmunología Alan A. y Edith L. Wolff e investigador del BJC. «La enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson y la demencia frontotemporal, se caracterizan por la agregación de proteínas en el cerebro. Si rompes estos agregados pero no tienes forma de deshacerte de los desechos porque el fregadero está obstruido, no habrás logrado mucho». . Tienes que destapar el fregadero para resolver realmente el problema».
Las placas pegajosas de la proteína amiloide comienzan a formarse en los cerebros de las personas con Alzheimer dos décadas o más antes de que surjan síntomas como olvidos y confusión. Durante años, los científicos han tratado de tratar la enfermedad de Alzheimer mediante el desarrollo de terapias que eliminan dichas placas, pero han tenido un éxito muy limitado. Uno de los candidatos más prometedores, aducanumab, demostró recientemente su eficacia para frenar el deterioro cognitivo en un ensayo clínico, pero fracasó en otro, lo que dejó desconcertados a los científicos.
Kipnis, quien también es profesor de neurocirugía, neurología y neurociencia, identificó a los linfáticos meníngeos como el sistema de drenaje del cerebro en 2015. Unos años más tarde, en 2018, demostró que el daño al sistema aumenta la acumulación de amiloide en ratones. Él sospecha que el desempeño mixto y, a menudo, decepcionante de los medicamentos antiamiloides puede explicarse por las diferencias en la función linfática entre los pacientes de Alzheimer. Pero probar esta corazonada ha sido un desafío, ya que no existen herramientas para medir directamente la salud de los vasos linfáticos meníngeos de una persona.
En este estudio, Kipnis y sus colegas adoptaron un enfoque indirecto para verificar el sistema de drenaje en el cerebro. de enfermos de alzhéimer. El estudio se realizó en colaboración con la compañía bioterapéutica PureTech Health.
Al pensar que los efectos de un drenaje obstruido podrían extenderse a la microglía, las células que sirven como equipo de limpieza del cerebro, los investigadores buscaron evidencia de drenaje linfático. daño en forma de patrones alterados de expresión génica microglial. La microglía juega un papel complicado en la enfermedad de Alzheimer: parecen retardar el crecimiento de las placas amiloides al comienzo de la enfermedad, pero empeoran el daño neurológico más adelante. Los investigadores desactivaron los vasos linfáticos meníngeos de un grupo de ratones genéticamente propensos a formar placas de amiloide, dejando los vasos linfáticos funcionales en otro grupo de ratones para comparar, y analizaron los patrones de genes expresados por la microglía.
La disfunción linfática cambió microglia hacia un estado que era más probable que promoviera la neurodegeneración. Además, cuando el coautor principal Oscar Harari, Ph.D., profesor asistente de psiquiatría y genética, comparó los patrones de expresión génica en la microglía de ratones y personas, incluidas 53 personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer y nueve que murieron con cerebros sanos. la microglía de las personas se parecía más a la de los ratones con los linfáticos dañados.
«Había una firma que encontramos en la microglía de los ratones con los linfáticos meníngeos ablacionados», dijo Harari. «Cuando armonizamos los datos microgliales humanos y de ratón, encontramos la misma firma en los datos humanos».
Otro tipo de células, las células endoteliales que recubren el interior de los vasos linfáticos, proporcionaron evidencia adicional de la importancia de el sistema de drenaje del cerebro. El coautor principal Carlos Cruchaga, Ph.D., profesor de psiquiatría, genética y neurología, identificó los genes más expresados en células endoteliales linfáticas de ratones. Descubrió que las variaciones genéticas en muchos de los mismos genes se han relacionado con el Alzheimer en las personas, lo que sugiere que los problemas con los vasos linfáticos podrían contribuir a la enfermedad.
«Al final, aunque estamos analizando tipos de células específicos y vías específicas, el cerebro es un gran órgano», dijo Cruchaga. «El sistema linfático es la forma en que se limpia la basura del cerebro. Si no funciona, todo se atasca. Si comienza a funcionar mejor, entonces todo en el cerebro funciona mejor. Creo que este es un muy buen ejemplo de cómo funciona todo». está conectado, todo afecta la salud del cerebro».
Para averiguar si reforzar la función linfática podría ayudar a tratar la enfermedad de Alzheimer, los investigadores estudiaron ratones genéticamente propensos a desarrollar placas amiloides y cuyos linfáticos estaban deteriorados debido a la edad o una lesión. Trataron a los animales con versiones de ratón de los medicamentos experimentales para el Alzheimer aducanumab o BAN2401, junto con el factor C de crecimiento endotelial vascular, un compuesto que promueve el crecimiento de los vasos linfáticos. La terapia combinada redujo los depósitos de amiloide más que los medicamentos antiamiloides solos.
«Ha habido varios anticuerpos que parecen muy efectivos para reducir los depósitos de amiloide en estudios con ratones y ahora en humanos», dijo el coautor David Holtzman. , MD, profesor Andrew B. y Gretchen P. Jones y jefe del Departamento de Neurología. «Algunos ahora también parecen retrasar el deterioro cognitivo en personas con demencia muy leve o deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los efectos cognitivos no son grandes, y uno se pregunta si la disfunción del sistema linfático meníngeo puede estar relacionada en parte con los efectos algo limitados sobre la cognición que se está observando actualmente. El sistema linfático meníngeo parece estar influyendo no solo en la progresión del componente amiloide de la patología del Alzheimer, sino también en la respuesta a la inmunoterapia. Tal vez la comprensión de este sistema sea parte de lo que el campo del desarrollo de fármacos para el Alzheimer tiene. estado faltando, y con una mayor atención a esto, traduciremos mejor algunos de estos prometedores candidatos a fármacos en terapias que brinden beneficios significativos a las personas que viven con esta enfermedad devastadora».
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Proteína relacionada con el Alzheimer, derrames cerebrales eliminados de los vasos sanguíneos del cerebro Más información: Los linfáticos meníngeos afectan las respuestas de la microglía y la inmunoterapia anti-A, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03489-0 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Facultad de medicina de la Universidad de Washington Cita: Drenar los desechos del cerebro mejora las terapias contra el Alzheimer en ratones (2021, 28 de abril) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-brain-debris-alzheimer-therapies-mice.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.