El equipo revela una unión de anticuerpos nunca antes vista, informando sobre el cáncer de hígado, diseño de anticuerpos
Subtítulo: Una instantánea estructural de un análogo de fosfohistidina (modelo de bola y palo) ubicado en la interfaz entre diferentes áreas (verde, marrón) de un anticuerpo de fosfohistidina . Tales estructuras brindan información sobre las propiedades moleculares de los anticuerpos, lo que los hace útiles para revelar proteínas que contienen fosfohistidina escurridizas en las células. Crédito: Instituto Salk
En biología estructural, algunas moléculas son tan inusuales que solo se pueden capturar con un conjunto único de herramientas. Así es precisamente como un equipo de investigación multiinstitucional dirigido por científicos de Salk definió cómo los anticuerpos pueden reconocer un compuesto llamado fosfohistidina, una molécula altamente inestable que se ha descubierto que desempeña un papel central en algunas formas de cáncer, como el cáncer de hígado y de mama y el neuroblastoma.
Estos conocimientos no solo prepararon a los investigadores para realizar estudios más avanzados sobre la fosfohistidina y su papel potencial en el cáncer, sino que también les permitirán manipular la forma y la composición atómica de los sitios de unión de los anticuerpos para diseñar anticuerpos cada vez más eficientes. en el futuro. El estudio se publicó en Proceedings of the National Academy of Sciences el 5 de febrero.
«Estamos entusiasmados de que estas nuevas estructuras de anticuerpos revelen principios novedosos de unión a antígenos. Ahora podemos rediseñar estos anticuerpos y diseñar sus propiedades para hacerlos más eficientes», dice Tony Hunter, presidente de Renato Dulbecco y profesor de la Sociedad Estadounidense del Cáncer en Salk y autor principal del artículo. «Este trabajo también puede proporcionar a otros científicos anticuerpos de fosfohistidina que se adapten mejor a sus propósitos de investigación».
Los aminoácidos se unen en secuencias precisas para formar proteínas, y varios de ellos pueden sufrir transformaciones químicas que pueden cambiar el actividad de la proteína para bien o para mal. Una de esas transformaciones es un proceso llamado fosforilación, cuando se agrega un compuesto llamado fosfato a un aminoácido, cambiando su forma y carga. Anteriormente, Hunter demostró que la fosforilación en el aminoácido tirosina puede impulsar la progresión del cáncer, un descubrimiento que condujo a numerosos medicamentos contra el cáncer. Más recientemente, Hunter dirigió su atención a la fosforilación del aminoácido histidina (que crea fosfohistidina), sospechando que el proceso también podría desempeñar un papel en la enfermedad humana.
Hunter desarrolló un conjunto de anticuerpos capaces de unirse a fosfohistidina en proteínas, y utilizaron análogos de fosfohistidina químicamente estabilizados para desarrollar una serie de anticuerpos monoclonales que pudieran reconocer estas formas. El siguiente paso fue comprender exactamente cómo los anticuerpos pueden unirse a la fosfohistidina. Esto llevó a Hunter a colaborar con Ian Wilson, el profesor Hansen de Biología Estructural en el Instituto de Investigación Scripps y un experto de renombre mundial en el uso de cristalografía de proteínas para definir estructuras de anticuerpos, para estudiar las estructuras de los anticuerpos de fosfohistidina.
«Mi colega Tony y yo hemos estado colaborando en este proyecto durante los últimos siete años», dice Wilson. «Hemos obtenido nuevos conocimientos sobre cómo pueden evolucionar los anticuerpos para reconocer los fosfatos vinculados a las proteínas, lo cual es muy satisfactorio».
Para descubrir cómo se reconoce la fosfohistidina, necesitaban obtener imágenes de sus anticuerpos en el acto de unión. la fosfohistidina y, por lo tanto, se formaron cristales entre cada anticuerpo unido a un péptido de fosfohistidina.
«Para comprender las interacciones moleculares entre los anticuerpos y la fosfohistidina, necesitábamos observarlas en gran detalle», dice el primer autor Rajasree. Kalagiri, investigador postdoctoral de Salk y experto en cristalografía de rayos X. «Una vez que obtuvimos los anticuerpos para formar cristales, bombardeamos esos cristales con rayos X para obtener un patrón de difracción. Luego aplicamos métodos que transforman el patrón de difracción en un mapa tridimensional de densidad de electrones, que luego se usó para discernir el patrón atómico. estructura de los anticuerpos».
Los dos tipos de estructuras cristalinas de anticuerpos resueltos por el equipo revelaron exactamente cómo se organizan los diferentes aminoácidos alrededor de la fosfohistidina para unirla con fuerza. Sus cinco estructuras duplican con creces el número de estructuras de anticuerpos fosfoespecíficos informados anteriormente y brindan información sobre cómo los anticuerpos reconocen tanto el fosfato como la histidina unida. También revelan a nivel estructural cómo los dos tipos de anticuerpos reconocen diferentes formas de fosfohistidina, y esto permitirá a los científicos diseñar anticuerpos mejorados en el futuro.
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Nueva técnica mapea marcadores químicos esquivos en proteínas Más información: Rajasree Kalagiri et al, Base estructural para el reconocimiento diferencial de péptidos que contienen fosfohistidina por 1-pHis y 3-pHis anticuerpos monoclonales, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2010644118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por el Instituto Salk Cita: El equipo revela una unión de anticuerpos nunca antes vista , informando cáncer de hígado, diseño de anticuerpos (2021, 18 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-team-reveals-never-before-seen-antibody-liver.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.