El ‘guardián’ del cáncer se estropea con un interruptor
Un modelo producido por científicos de la Universidad de Rice muestra los cambios conformacionales causados por una mutación en la proteína p53 que combate el cáncer. En la parte superior izquierda, el cuadro rojo resalta la secuencia propensa a la agregación protegida por la cola del extremo N en p53 de tipo salvaje pero expuesta por la mutación de un solo aminoácido. La desviación más fuerte ocurre en el dominio en el asterisco verde. Los otros tres modelos muestran conformaciones «abiertas» en el C-terminal causadas por la mutación. Crédito: Grupo de Investigación Kolomeisky/Universidad Rice
Una mutación que reemplaza un solo aminoácido en una potente proteína supresora de tumores la convierte de santa en siniestra. Un nuevo estudio realizado por una coalición de instituciones de Texas muestra por qué eso es más dañino de lo que se sabía anteriormente.
La omnipresente proteína p53 en su estado natural, a veces llamada «el guardián del genoma», es un protector de primera línea contra el cáncer. Pero la forma mutante aparece en el 50 % o más de los cánceres humanos y bloquea activamente los supresores del cáncer.
Los investigadores dirigidos por Peter Vekilov en la Universidad de Houston (UH) y Anatoly Kolomeisky en la Universidad Rice han descubierto el mismo mutante la proteína puede agregarse en grupos. Estos, a su vez, nuclean la formación de fibrillas de amiloide, un sospechoso principal en cánceres y enfermedades neurológicas como el Alzheimer.
La condensación de p53 en grupos es impulsada por la desestabilización del bolsillo de unión al ADN de la proteína cuando un el único aminoácido de arginina se reemplaza con glutamina, informaron.
«Se sabe que una mutación en esta proteína es una fuente principal de cáncer, pero aún se desconoce el mecanismo», dijo Kolomeisky, profesor y presidente del Departamento de Química de Rice y profesor de ingeniería química y biomolecular.
«Esta brecha de conocimiento ha limitado significativamente los intentos de controlar la agregación y sugerir nuevos tratamientos contra el cáncer», dijo Vekilov, profesor de Química John and Rebecca Moores. e Ingeniería Biomolecular y Química en la UH.
Los grupos de p53 mutantes, que se asemejan a los descubiertos por Vekilov en soluciones de otras proteínas hace 15 años, y las fibrillas de amiloide que nuclean provocan la agregación de pr oteínas que el cuerpo usa para suprimir el cáncer. «Esto es similar a lo que sucede en el cerebro en los trastornos neurológicos, aunque esas son enfermedades muy diferentes», dijo Kolomeisky.
El mecanismo p53 descrito en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias puede ser similar a los que forman sólidos funcionales y patológicos como túbulos, filamentos, polímeros de células falciformes, amiloides y cristales, dijo Vekilov.
Los investigadores de la UH combinaron imágenes confocales tridimensionales de células de cáncer de mama tomadas en el laboratorio de química y biomolecular ingeniero Navin Varadarajan con dispersión de luz y microscopía óptica de soluciones de la proteína purificada llevada a cabo en el laboratorio de Vekilov.
Micrografías de microscopía electrónica de transmisión de formación de cúmulos y fibrillas aportadas por Michael Sherman en la Rama Médica de la Universidad de Texas en Galveston (UTMB) apoyó el resultado principal del estudio, al igual que las simulaciones moleculares realizadas por el grupo de Kolomeisky
Todos confirmaron que el mutante p53 conocido como R248Q pasa por un proceso de dos pasos para formar m condensados esoscópicos. Comprender el mecanismo podría proporcionar información sobre el tratamiento de varios tipos de cáncer que manipulan p53 o sus vías de señalización asociadas, dijo Vekilov.
En condiciones celulares normales, la concentración de p53 es relativamente baja, por lo que la probabilidad de agregación es baja. , él dijo. Pero cuando está presente un p53 mutado, la probabilidad aumenta.
«Los experimentos muestran que el tamaño de estos grupos es independiente de la concentración de p53», dijo Kolomeisky. «La p53 mutada incluso tomará la p53 normal en los agregados. Esa es una de las razones del fenómeno conocido como pérdida de función».
Si incluso una pequeña fracción relativa del mutante está presente, es suficiente para matar o disminuir la capacidad de la p53 normal de tipo salvaje para combatir el cáncer, según los investigadores.
Las simulaciones de Rice mostraron que las proteínas p53 normales son compactas y se unen fácilmente al ADN. «Pero los mutantes tienen una conformación más abierta que les permite interactuar con otras proteínas y les da una mayor tendencia a producir un condensado», dijo Kolomeisky. «Es posible que los futuros medicamentos contra el cáncer se dirijan a los mutantes de una manera que suprima la formación de estos agregados y permita que el p53 de tipo salvaje haga su trabajo».
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Los cálculos de los químicos pueden avanzar en la predicción del cáncer Más información: David S. Yang et al, Mesoscopic protein-rich clusters host the nucleation of mutant p53 amyloid fibrils, Proceedings of the Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2015618118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Rice Cita: El ‘guardián’ del cáncer se daña con un interruptor (4 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-cancer-guardian-bad.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.