El mapa de mutación de la placa amiloide abre nuevas vías para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer
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Un estudio publicado en la revista eLife determinó todas las mutaciones posibles en el péptido beta amiloide y probó cómo influyen en su agregación en placas, un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer. El mapa completo de mutaciones, que es el primero de su tipo, tiene el potencial de ayudar a los genetistas clínicos a predecir si las mutaciones encontradas en la beta amiloide pueden hacer que un individuo sea más propenso a desarrollar la enfermedad de Alzheimer en el futuro. El atlas completo de mutaciones también ayudará a los investigadores a comprender mejor los mecanismos biológicos que controlan la aparición de la enfermedad.
«La secuenciación genética de individuos es cada vez más común. Como resultado, estamos encontrando más y más mutaciones, pero carecemos de los criterios para predecir su resultado. ¿Son patógenas y requieren intervención? ¿O son neutras o benignas?» dice Benedetta Bolognesi, una de las autoras principales del estudio y Junior Group Leader en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña, IBEC. «Los especialistas pueden usar este mapa de manera proactiva para interpretar el efecto de una mutación, de modo que cuando se encuentre en un individuo ya sepamos qué significa y, con suerte, qué hacer. En el pasado, se han creado mapas similares para el gen BRCA1 y el cáncer de mama. y es emocionante que podamos replicar esto para la enfermedad de Alzheimer».
Según Ben Lehner, profesor de investigación ICREA en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y coautor del estudio, «Este es el primer análisis a gran escala y primer mapa completo de cómo las mutaciones promueven y evitan que una proteína forme fibrillas de amiloide, lo que nos brinda una visión sin precedentes de este mecanismo, que también representa el principal objetivo terapéutico en la enfermedad de Alzheimer».
Enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, una enfermedad neurodegenerativa que afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo. Se han realizado muchos ensayos clínicos en todo el mundo, pero no se conoce prevención ni cura para la enfermedad. Los procesos biológicos que subyacen a la enfermedad de Alzheimer están asociados con el depósito de grupos de proteínas, también conocidos como placas o fibrillas de amiloide, en el cerebro. Estas placas están compuestas principalmente por el péptido beta amiloide (A) y su generación es tóxica para las neuronas. En condiciones normales, los péptidos beta amiloides son solubles, pero en el contexto de la enfermedad se unen entre sí, agregándose y formando largos grupos de fibrillas insolubles, en un proceso que, una vez iniciado, se autoperpetúa.
Estudios previos han demostrado que algunas formas raras hereditarias y particularmente agresivas de la enfermedad de Alzheimer son causadas por mutaciones en el gen que codifica el péptido beta amiloide. Ahora, investigadores del IBEC y el CRG presentan el primer mapa completo de cómo las mutaciones afectan la formación de placas de péptido beta amiloide e influyen en la aparición de la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores cuantificaron todas las mutaciones posibles en el péptido beta amiloide y cómo influyó esto en la formación de agregados mediante el uso de un sistema de alto rendimiento basado en células donde el crecimiento de las células depende de la agregación de las diferentes versiones de A dentro de ellas. Esto les permitió probar los efectos de más de 14 000 versiones diferentes de A en un solo experimento.
Esto reveló que A42, la forma más abundante de péptido A, tiene una organización modular; la tasa de agregación puede aumentar con mutaciones en el comienzo del péptido mientras que disminuye cuando ocurren mutaciones en la región hidrofóbica final del péptido. Los investigadores también encontraron que la carga eléctrica del péptido juega un papel importante en la prevención de la agregación.
Los investigadores también observaron las catorce mutaciones conocidas en el péptido A que causan la enfermedad de Alzheimer familiar, una forma hereditaria de la enfermedad. . Se encontró que las catorce de estas mutaciones aumentaban la agregación del péptido A. Según los autores, este es un hallazgo muy importante que sugiere que el mecanismo bioquímico observado en este trabajo es muy similar, y quizás el mismo, al que causa la enfermedad humana.
«Estas mutaciones son extremadamente raros y subyacen a un número relativamente pequeño de casos de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, existirán en alguien que esté actualmente vivo en el planeta, por lo que debemos ser capaces de predecir los dañinos que causarán la enfermedad de Alzheimer en algunas personas. Esto puede ayúdenos a identificar temprano en la vida a las personas que tienen probabilidades de desarrollar la enfermedad para que puedan tomar medidas para prevenirla, cuando sea posible», concluye Benedetta Bolognesi.
Estas catorce mutaciones conocidas son menos del 4% de todas las mutaciones que pueden ocurrir en A. Este nuevo trabajo mide los efectos de más de 350 mutaciones adicionales en A, identificando aquellas que aceleran la formación de agregados y, por lo tanto, las mutaciones que tienen más probabilidades de causar la enfermedad de Alzheimer.
«Somos Ahora esperamos construir mapas para otras proteínas que causan diferentes enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y ver cómo se utilizan los datos de nuestro atlas en la clínica», dice Mireia Seuma, primera autora del trabajo e investigadora del IBEC.
Este proyecto es un estudio piloto para una importante colaboración internacional llamada Atlas of Variant Effects (www.varianteffect.org/) que tiene como objetivo caracterizar los efectos de cada posible mutación en el genoma humano e identificar y comprender todos los mutaciones que causan miles de enfermedades diferentes.
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Las nanopartículas ayudan a desenredar las placas de beta amiloide de la enfermedad de Alzheimer Más información: Mireia Seuma et al, El panorama genético para la nucleación de fibrillas beta amiloide discrimina con precisión las mutaciones familiares de la enfermedad de Alzheimer, eLife (2021) ). DOI: 10.7554/eLife.63364 Información de la revista: eLife
Proporcionado por el Centro de Regulación Genómica Cita: El mapa de mutación de la placa amiloide abre nuevas vías para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer (9 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-amyloid-plaque-mutation-avenues-early.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.