El metabolismo de las células del linfoma puede proporcionar un nuevo objetivo para el cáncer
Linfoma difuso de células B grandes. Crédito: CoRus13, distribuido bajo una licencia CC BY-SA 4.0
Los linfomas agresivos y relativamente comunes llamados linfomas difusos de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) tienen una vulnerabilidad metabólica crítica que puede explotarse para engañar a estos cánceres para que se mueran de hambre, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine y del campus Ithaca de Cornell.
Los investigadores, cuyo estudio se publicó el 13 de diciembre en Blood Cancer Discovery, demostraron que una proteína llamada ATF4, un interruptor maestro genético que controla las actividades de cientos de genes, tiene un papel clave en el apoyo al rápido crecimiento de DLBCL. Los científicos descubrieron que silenciar ATF4 en las células DLBCL esencialmente engaña a las células para que se mueran de hambre y ralenticen su crecimiento, y que atacar a ATF4 junto con una proteína metabólica estrechamente relacionada, SIRT3, mejora aún más este efecto anticancerígeno.
» ATF4 representa una vulnerabilidad crucial y explotable en DLBCL y una que parecen compartir independientemente de las mutaciones genéticas específicas que las desencadenan», dijo el coautor principal del estudio, el Dr. Ari Melnick, profesor de Hematología / Oncología de la Familia Gebroe en la División de Hematología y Oncología Clínica y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine.
Dr. Hening Lin, profesor del Departamento de Química y Biología Química de la Universidad de Cornell en Ithaca e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, es el otro coautor principal del estudio.
Los linfomas son cánceres de la sangre que generalmente se originan a partir de células inmunitarias como las células B, las productoras de anticuerpos. La gran mayoría de los linfomas son los llamados linfomas no Hodgkin, y los DLBCL representan alrededor de un tercio de estos, o aproximadamente 25 000 casos por año en los Estados Unidos. Los DLBCL son de crecimiento relativamente rápido y agresivos y, a pesar de los muchos avances en el tratamiento del linfoma en las últimas décadas, alrededor del 40 % de los casos no se curan, una estadística que subraya la necesidad de nuevas estrategias de tratamiento.
Dr. Melnick, el Dr. Lin y sus colegas se propusieron en el estudio investigar SIRT3, que reside en las mitocondrias, los pequeños reactores de combustible que queman oxígeno en nuestras células que son esenciales para impulsar las actividades celulares. El equipo de investigación descubrió en un estudio de 2019 que SIRT3 apoya firmemente el crecimiento y la supervivencia de DLBCL al acelerar las reacciones bioquímicas que producen los componentes básicos moleculares que las células necesitan para proliferar.
En el nuevo estudio, los investigadores exploró más a fondo cómo SIRT3 promueve el crecimiento de DLBCL y descubrió que una de las formas importantes en que lo hace es aumentando la producción de otra proteína que influye en el metabolismo, ATF4.
Sus experimentos revelaron que SIRT3, como turbo- aumenta el metabolismo de DLBCL, reduce las reservas de aminoácidos que las células usan para producir proteínas y, de otro modo, impulsar su crecimiento. Esta reducción equivale a una señal de inanición que activa la producción de ATF4, que a su vez aumenta la producción e importación de aminoácidos, lo que sustenta aún más la proliferación maligna de DLBCL.
Dr. Melnick y el Dr. Lin en su estudio de 2019 desarrollaron un inhibidor selectivo de SIRT3 y demostraron que mata las células DLBCL independientemente de las mutaciones que provocan el cáncer que portan. En el nuevo estudio, los investigadores demostraron que la inhibición de SIRT3 da como resultado la acumulación de aminoácidos específicos generados por las células tratadas que canibalizan sus propias proteínas. Esta situación esencialmente engaña a las células DLBCL para que se comporten como si tuvieran un suministro adecuado de nutrientes y da como resultado una supresión paradójica de la producción de ATF4, lo que a su vez conduce a una inanición más severa.
Aprovechando aún más este efecto para obtener un beneficio terapéutico, los investigadores experimentó con un compuesto que bloquea la activación de ATF4 y descubrió que tiene un impacto amplio similar en las células DLBCL. Además, encontraron que la combinación de los bloqueadores de ATF4 y SIRT3 tiene un sorprendente efecto de destrucción de células de linfoma mucho más potente que cualquiera de los bloqueadores por sí solo. Por lo tanto, combinar los inhibidores de ATF4 y SIRT3 parece una estrategia prometedora contra los DLBCL.
«Una de las cosas realmente interesantes de este estudio es que muestra cómo las condiciones nutricionales, en principio incluso de las dietas de los pacientes, pueden afectar profundamente el cáncer -actividad celular», dijo el primer autor del estudio, el Dr. Meng Li, miembro del Laboratorio Melnick que también es instructor de genómica del cáncer en medicina en Weill Cornell Medicine.
El equipo ahora está realizando más experimentos para encontrar la mejor manera de apuntar al eje SIRT3-ATF4. para tratar DLBCL.
«Mi laboratorio ha estado trabajando en la familia de enzimas sirtuina durante más de 10 años, sin embargo, este estudio reveló algunas conexiones muy interesantes entre SIRT3, el metabolismo y la detección de nutrientes o estrés», dijo el Dr. Lin. «Estamos emocionados de considerar el potencial traslacional de este hallazgo en el tratamiento del linfoma».
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Descubriendo la vulnerabilidad clave de los linfomas agresivos Más información: Meng Li et al, Translational Activation of ATF4 through Mitochondrial Anaplerotic Metabolic Pathies Is Required for DLBCL Growth and Survival, Blood Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-20-0183 Proporcionado por Weill Cornell Medical College Cita: El metabolismo de las células del linfoma puede proporcionar un nuevo objetivo para el cáncer (3 de enero de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https:/ /medicalxpress.com/news/2022-01-lymphoma-cell-metabolism-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.