El nuevo enfoque de terapia génica ofrece un posible tratamiento a largo plazo para la distrofia muscular de cinturas 2B
El técnico de investigación aísla ADN para la investigación de la distrofia muscular. Crédito: Preston Keres/Children’s National Hospital
Los expertos del Children’s National Hospital desarrollaron una nueva terapia génica preclínica para un trastorno raro, conocido como distrofia muscular de cinturas (LGMD) 2B, que aborda el déficit celular primario asociado con esta enfermedad . Usando una sola inyección de un vector de terapia génica de dosis baja, los investigadores restauraron la capacidad de reparación de las fibras musculares lesionadas de una manera que redujo la degeneración muscular y mejoró el funcionamiento del músculo enfermo. El tratamiento fue seguro, atenuó la degeneración muscular fibrograsa y restauró el tamaño de las miofibras y la fuerza muscular, según el estudio publicado en Journal of Clinical Investigation.
Con una incidencia de menos de 1 en 100 000, LGMD2B es un trastorno raro causado por una mutación genética en un gen grande llamado disferlina. Este gen defectuoso provoca debilidad muscular en los brazos, las piernas, los hombros y la cintura pélvica. Los niños y adultos afectados enfrentan problemas para caminar, subir escaleras y levantarse de las sillas. Por lo general, las personas pierden la capacidad de caminar años después de la aparición de los síntomas y, a menudo, necesitan ayuda con las tareas cotidianas, como ducharse, vestirse y trasladarse.
Este estudio describió un nuevo enfoque que evita la necesidad de empacar un gen grande, como la disferlina, o administrar una gran dosis de vector para atacar los músculos, que son cuellos de botella que se enfrentan en los esfuerzos de terapia génica en curso dirigidos a las distrofias musculares.
«Actualmente, los pacientes con LGMD2B no tienen ningún gen o fármaco- disponibles para ellos, y estamos entre los pocos centros que desarrollan enfoques terapéuticos para esta enfermedad», dijo Jyoti K. Jaiswal, M.Sc. Ph.D., investigador principal del Centro de Investigación en Medicina Genética del Children’s National. «Estamos trabajando para mejorar aún más la eficacia de este enfoque y realizar un estudio de seguridad y eficacia a más largo plazo para permitir la traducción clínica de esta terapia».
El defecto genético en la disferlina que está asociado con las causas LGMD2B la proteína codificada se va a truncar o degradar. Esto dificulta la capacidad de curación de la fibra muscular, que es necesaria para tener músculos sanos. En los trastornos genéticos recesivos, como LGMD2B, los enfoques de terapia génica preclínica comunes generalmente se dirigen al gen mutado en el músculo, haciéndolos capaces de producir las proteínas que faltan.
«El gran tamaño del gen mutado en este y los impedimentos en la administración de vectores de terapia génica en todo el cuerpo para llegar a todos los músculos, plantean desafíos importantes para el desarrollo de terapias génicas para tratar esta enfermedad», dijo Jaiswal.
Para superar estos desafíos, los investigadores encontraron otra manera de retrasar la progresión de la enfermedad. Los autores se basaron en su descubrimiento anterior de que la proteína esfingomielinasa ácida (hASM) es necesaria para reparar las células musculares lesionadas. En este trabajo actual, el equipo de investigación administró una sola dosis in vivo de un vector de virus adenoasociado (AAV) que produce una versión secretada de hASM en el hígado, que luego se entregó a los músculos a través de la circulación sanguínea a un nivel determinado para ser eficaz en la reparación de las células musculares lesionadas del paciente LGMD2B.
«El aumento de la degeneración muscular requiere una mayor regeneración muscular, y descubrimos que la reparación mejorada de las miofibras deficientes en disferlina por hASM-AAV reduce la necesidad de regeneración, lo que provoca un 2 una disminución de dos veces en la cantidad de miofibras regeneradas», dijo Daniel Bittel, DPT, Ph.D., investigador posdoctoral del Centro para la Investigación de Medicina Genética en Children’s National y autor principal de este estudio.
Sreetama Sen Chandra, Ph.D., quien fue becario de investigación posdoctoral en Children’s National en el momento de este estudio y se desempeñó como coautor principal, también agregó que «estos hallazgos también son de interés para los pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo A ya que el modelo preclínico para esta enfermedad también manifiesta mala reparación del sarcolema.”
Los investigadores de Children’s National del Center for Genetic Medicine Research y el Rare Disease Institute (RDI) buscan constantemente oportunidades de alto impacto en genómica pediátrica y medicina de precisión. Ambos centros combinan sus puntos fuertes con socios públicos y privados, incluida la industria, universidades, agencias federales, empresas emergentes y centros médicos académicos. También sirven como un sitio de referencia internacional para enfermedades raras.
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Pérdida de músculo por grasa: el destino equivocado de una célula madre multipotente conduce a LGMD2B distrofia muscular de cintura 2B, Journal of Clinical Investigation (2022). DOI: 10.1172/JCI141295
A Defour et al, Dysferlin regula la reparación de la membrana celular al facilitar la secreción de esfingomielinasa ácida desencadenada por lesiones, Cell Death & Disease (2014). DOI: 10.1038/cddis.2014.272 Información de la revista: Journal of Clinical Investigation